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p53-MDM2结合抑制剂的设计、合成及生物学活性评价的开题报告

一、研究背景

p53蛋白是细胞中重要的肿瘤抑制因子，可以在细胞受到DNA损伤或其他外界刺激时进入细胞核，并通过转录调节等多种方式诱导细胞防御、修复或凋亡，从而维护正常的细胞生态平衡。然而，p53在细胞中的活性和稳定性很容易受到各种因素的干扰，其中最主要的是其主要的负调控因子MDM2蛋白的作用。MDM2蛋白可以与p53形成复合物，使其失活和降解，从而降低细胞对外部危害的应对能力，增加细胞发生癌变的风险。因此，p53-MDM2结合抑制剂的开发是利用这一生物学机制，通过干扰p53-MDM2相互作用来恢复p53的活性，从而为肿瘤治疗提供新的靶向药物治疗方案。

二、研究目的

本研究旨在设计、合成和评价一系列小分子化合物作为p53-MDM2结合抑制剂，并探索其在肿瘤治疗中的潜在应用。

三、研究内容和方法

（一）小分子抑制剂的设计：

根据已知的p53-MDM2相互作用结构和探测MDM2-p53结合位点的关键氨基酸残基（如热点残基：Phe19、Trp23、Leu26、Lys70、Gly94等），设计新型小分子抑制剂，通过计算化学和生物学方法筛选出一批具有较高亲和力和选择性的化合物。

（二）小分子抑制剂的合成：

选取高效简易的合成路线，根据设计方案合成目标分子，对合成中出现的问题及时进行调整。

（三）小分子抑制剂的生物学活性评价：

分别评价新分子抑制剂对p53-MDM2相互作用的影响、对MDM2蛋白的稳定性及蛋白表达的影响、对细胞增殖的抑制作用以及对细胞凋亡的促进作用等生物学活性。

四、研究意义

本研究的结果将可以为发现新型肿瘤治疗药物提供新的思路和方法，可以为肿瘤治疗提供新的策略和药物，具有重要的临床应用前景。