《口服固体制剂仿制药质量一致性评价工作》背景介绍与技术要求（上海药检所 谢沐风）.ppt

请大家将手机调至“振动”档！ 包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等  谢谢您的配合！ 从市场上购买来不同时间段的至少3批，分别测定其多条溶出曲线，观测波动情况。 如批间差异较大，秉承不怀疑原研品的出发点，认为此时体外溶出度试验过于敏感，放宽溶出度试验参数。 要求12个单位。 溶出介质配制法： 1 各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。 2 表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法（盐的溶解方式亦如此）。 3 离子浓度越低、样品越不易溶出，则要求越高！ 4 试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。在日本橙皮书中，就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。 ★ 片剂：桨板法/50转起始。 ★ 胶囊剂：转篮法/50转或桨板法/50转（加沉降蓝）。 ※ 不建议采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。 ※ 如样品浓度过低，可采用加大进样量至 50~500μl。 批间样品波动较大；（建议加大转速） 多条溶出曲线最终溶出量均未达85%以上。（建议加入表面活性剂，按照以0.01％ w/v 为起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用1.0%以上浓度，无论溶出度结果如何，依然进行比较） 原研制剂15分钟溶出量达85%以上时 ★ 无需采用f1和f2因子比较。 ★ 仿制制剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上。 ★ 强调:无需关注5、10分钟、30分钟溶出量，但需测定。 原研制剂在15~30分钟内溶出量达85%以上时 ? 采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时间点。（根据溶出量等分原则选择5或10min） ? 对应于参比制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时间点，两者平均溶出量差均在±15%范围内； 参比制剂在30分钟后达85%以上时 采用f1和f2因子比较法。 Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。 Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。 n对于计算结果的贡献尤甚！ 溶出量在85%（缓控释制剂80%）以上的时间点仅能选取一个。 普通速释制剂选取3~4个、缓控释制剂选取3~5个时间点。因 f2因子计算结果有依赖于比较时间点个数的特性（列举Excel软件计算具体实例，本人可提供）。 时间点的选择以溶出量尽可能等分为原则。 精密度的优劣说明均值是否具有代表性： （注意非测定时间点、而是计算时间点） 以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数 RSD 应不得过20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数 RSD 均应不得过10%。若不符合，加大转速。 如各时间点变异系数超出规定，说明制剂工艺/处方筛选尚待优化、工艺尚未稳定。 f1因子应介于0~15；f2因子应至少大于50。 1-1 投样方式（桨板法） 采用每间隔固定时间（如30秒）投样。 1-2 滤头/针筒的取用 建议采用“1个滤头/1个取样针筒方式”进行多样品抽取。第1份样品抽取10~20ml后，过滤使滤膜吸附饱和，并将滤液沿溶出杯壁缓慢注回，再抽取所需体积（如HPLC法、1~2ml即可）即可，其后所有样品无需再弃去初滤液，直接收集。 2 尽可能采用HPLC法。一者可排除辅料/薄膜衣/肠溶衣/胶囊壳等易对紫外测定产生干扰的情况；二者，由于线性范围宽，样品均可直接进样测定，省略了紫外测定要求吸收度值在0.20~0.80间、样品需稀释的繁琐步骤，大大提高了工作效率。但国内的光纤溶出仪在排除辅料干扰的前提下，大力提倡使用！ 3-1 采用短色谱柱 市售有2~5cm长、粒径5~10μm的短分析柱、 3-2 提高流动相中有机相比例。如此，虽然有杂质与主成分未能分离的担忧，但考虑到样品已被稀释1000倍（溶出介质体积通常为900~1000ml），在此条件下，存在的微量杂质响应值已微乎其微，即便有所表现，其影响对于结果而言亦是完全在误差范围之内，可忽略不计。 4 柱温升高至40~50℃。色谱柱最高承受温度为80℃，在60℃以下操作没有问题。 5 流速亦可根据柱压提高至1.5~2.0ml/min。 6 进样量可依据对照品溶液的精密度予以灵活调节。100μl~500μl皆可。