微生物来源的真菌细胞壁抑制剂的研究进展.doc

微生物来源的真菌细胞壁抑制剂的研究进展 ?34?国外医药抗生素分册2005年1月第26卷第1期 文章编号:1001-8751(2005) 01-0034-08 微生物来源的真菌细胞壁抑制剂的研究进展 叶丽娟　朱　辉　田　敏 (中国医药集团四川抗菌素工业研究所有限公司　成都　610051) 摘要:　真菌细胞壁是理想的抗真菌药物作用靶位, 许多微生物次级代谢产物通过影响细胞壁来抑制致病真菌。这些次级代谢产物的抗菌机制、抗菌活性随结构变化而变化。对它们进行结构改造后, 得到一系列性质优于先导化合物的抗真菌物质, 有望发展成为临床用药。 关键词:　真菌细胞壁; 　抑制剂; 　几丁质合成酶; 　葡聚糖合成酶中图分类号:R97815　　文献标识码:A 自然界存在的真菌很多, 目前发现对人有致病性的 真菌已超过百种。同时, 随着医药的应用, 尤其是广谱抗生素、类固醇药、治疗肿瘤的细胞毒素药物以及器官移植中免疫抑制剂等的使用, 率。因此, 寻找广谱、睫。, 使, 其抑制剂选择性高, 是开发前景广阔的抗真菌药物。 真菌细胞壁作为真菌和周围环境的分界面, 起着保护和定型的作用。细胞壁干重的80%由碳水化合物组成, 如:几丁质、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、纤维素、半乳聚糖等。大约10%由蛋白质及糖蛋白构成, 蛋白质包括负责细胞壁生长的酶、特定胞外酶和将多糖交联起来的结构蛋白。此外, 还有类脂、无机盐等小分子。不同的多糖链相互缠绕组成粗壮的链, 这些链构成的网络系统嵌 入在蛋白质及类脂和一些小分子多糖的基质中, 这一结构使真菌细胞壁具有良好的机械硬度和强度[1]。显微 镜下观察真菌细胞壁, 可看到4～8层明显的分层, 如典 4层(如图1) 。(表1) 。这表1 致病真菌 C. albians 致病真菌细胞壁主要成分 细胞壁主要成分 β-(1,6) ]-葡聚糖甘露糖蛋白、几丁质、[β-(1,3) 、 β-(1,6) ]-葡聚糖C. neof ormans 甘露糖蛋白、[β-(1,3) 、 A. f umigat us H. capsulat um 半乳甘露聚糖、半乳聚糖、几丁质、 β() β() α[-1,3、-1,6、-(1,3) ]葡聚糖 β-(1,6) 、α-半乳甘露聚糖、几丁质、[β-(1,3) 、(1,3) ]-葡聚糖 β() β() α-(1,3) ]-葡聚糖B. dermatiti dis 半乳甘露聚糖、几丁质、[β-(1,3) 、 通过抑制真菌细胞壁中多糖的合成或者与多糖及 糖蛋白结合的机制破坏细胞壁结构, 即可达到抑制、杀灭真菌的目的。目前, 按照药物作用位点的不同, 真菌 β-细胞壁抑制剂主要分为3类:几丁质抑制剂; (1,3) 葡聚糖合成酶抑制剂; 作用于甘露糖蛋白的抑制剂[2]。1　作用于几丁质的抑制剂111　几丁质合酶抑制剂(chitin synthase inhibitors ) 几丁质的合成由3个几丁质合酶(chitin synthase , Chs ) 来调节,Chs1的作用是修复细胞分裂造成的芽痕及初生隔膜的损伤,Chs2用于初生隔膜中几丁质的合成,Chs3合成孢子壁中的脱乙酰几丁质及芽痕和两侧细胞壁中90%的几丁质。三者对药物的敏感度不同, 在酿酒酵母中的敏感程度顺序为Chs3Chs1 Chs2。 图1　C. albican 细胞壁示意图 收稿日期:2004- 02-13 作者简介:叶丽娟, 女, 生于1979年, 硕士, 主要从事微生物制药。 朱辉, 男, 生于1964年, 研究员, 主要从事微生物制药。田敏, 女, 生于1965年, 研究员, 主要从事微生物制药。 国外医药抗生素分册2005年1月第26卷第1 期35? Nikkomycin 作为农用抗生素0. 25%可湿性粉剂-L S92328可用于杀灭苹果、桔柑树红蜘蛛。11112　Polyoxins 　Polyoxin B 和D 是Suzuki 等人1965年在S t reptom yces cacaoi var asoensis 的代谢产物 在三者的作用下, 将N -乙酰葡萄糖胺合成为几丁质: 2nUDP -N -G lcNAc -N -G lcNAc ) n +n UDP 几丁质合酶 (N -G lcNAc -β-1, 4 中发现的。polyoxin B 用于对抗水果、蔬菜和观赏植物的真菌病原体。polyoxin D 0. 5～2mg/mL 对白色念珠菌和新型隐球菌的生长有抑制作用, 能显著降低白色念珠菌与口腔上皮细胞的结合力。polyoxin D 的锌盐可控制大米的鞘枯萎病。关于polyoxin 的剂型, Tokumurajun 等人分别在1999和2001年申请了专利。将polyoxin (最好是polyoxin D 的锌盐) 和表面活性剂(萘