降血脂药物ppt课件[文字可编辑].ppt

* 第七节 调血脂药 Lipid regulators 脂蛋白生化基础 ? 血脂： 血浆或血清中所含的 脂质 ，以及与载脂蛋白所形成的 各种 脂蛋白 。 ? 脂质： 胆固醇酯 （ CE ）、甘油三酯 （ TG ）为核心，外包胆 固醇（ CH ）和磷酯 (PL) 构成的球形颗粒 . ? ? ? ? ? 脂蛋白： 脂类与血浆中的蛋白结合 分类： 乳糜微粒 (Chylomicron, CM ) 极低密度脂蛋白 （ Very Low Density Lipoprotein, VLDL ) 低密度脂蛋白 （ Low Density Lipoprotein, LDL ) ? 高密度脂蛋白 （ High Density Lipoprotein, HDL ) 脂蛋白生化基础 ? 血脂的来源 ： - 外源性血脂：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液 - 内源性血脂：由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血 液 ? 血浆中的脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度 并 维持相互 间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常 高脂（蛋白）血症 ? 表现为：血清 TC （总胆固醇 5.7mmol/L ）、 TG （甘 油三酯 1.7mmol/L ）以及 VLDL 、 LDL 水平过高或 HDL 水平过低。 本身无症状 ； ? 高脂蛋白血症是导致高血压、冠心病、动脉粥样硬化、 脑血管意外的主要危险因素。 ? 抗高脂血症药物 —— 心血管疾病的预防药物。 调血脂药的分类 ? 羟甲戊二酰辅酶 A （ HMG-CoA ）还原酶抑 制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 ? －苯氧基烷酸类 －烟酸类 －胆固醇吸收抑制剂类 －甲状腺素类 HMG-CoA 还原酶抑制剂 内源性胆固醇在肝脏合成，由乙酸经 26 步生物合成步骤在细胞质中完成。 胆固醇合成的第一步 O S CoA + O O S CoA HOOC OH O S CoA 胆固醇合成的第二步 : 内源性胆固醇合成的关键步骤 限速酶 HO H 3 C COOH HMG-CoA 还原酶 O NADPH SCoA HO H 3 C COOH OH 胆固醇 羟甲戊二酰辅酶 A 甲羟戊酸 HMG-CoA 还原酶抑制剂： 可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症 已是临床上一线的降胆固醇药物 洛伐他汀（ lovastatin ） H O R O O R O 四氢吡喃基 S H O H 2- 甲基丁酸酯基 S H β型 S 1 8 7 α型 3 S R 六氢萘环 洛伐他汀 --- 发现 ? 1976 年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了 康帕定（ Compactin ）即 美伐他汀 （ Mevastatin) H H O O O H H O H O ? 抑制 HMG-CoA 还原酶，能明显降低血浆胆固醇 ? “ 墙内开花墙外香 ” 不到 20 年的时间，西方各国共计开发包括美伐他汀在内的十 多个他汀类调血脂药 ? 默克公司在红曲霉菌和土曲霉菌中发现洛伐他汀 , 年首次在美国上市，为 第一个上市的他汀类药物 87 洛伐他汀 --- 理化性质 ? 洛伐他汀结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟 基发生氧化反应，生成 二酮吡喃 衍生物 H O O O H H O H O H O O O H H O H H O O H ? 内酯环能迅速水解 产物 羟基酸 ，为较稳定化合物 H O O O O H O H H 洛伐他汀 --- 体内活化 H O O O H O O H H O H H 为 HMG-CoA 羟基酸衍生物 还原酶的有效抑制剂 HO H 3 C COOH O SCoA Lovastatin 应用 ? 能降低血液中的总胆固醇含量 ? 能降低 LDL 、 VLDL 水平 ? 提高血浆中的 HDL 水平 ? 用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗 ? 也可用于预防冠状动脉粥样硬化 其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂 （桔青霉菌） （红曲霉素、土曲霉素） 发现： 美伐他汀 洛伐他汀 活性代谢物 甲基化衍生物 普伐他汀 辛伐他汀 （适合与原发性及继发性 （活性比洛伐他汀强 1 倍） 高胆固醇血症） HO O H OH O O O H O OH H OH H 3 C O H R H 3 C O 2 CH H 3 CH 3 HCH H H 3 CH 3 R 1 HO R 1 R 2 普伐他汀 美伐他汀 H H 洛伐他汀 CH 3 H 辛伐他汀 CH 3 CH 3 来源： 霉菌发酵 半合成 发展方向： ? 脂作用明显，耐受性 天然他汀类药物降 好，无严重不良反应。 ? 构体多，合成不易 化学结构复杂，异 ? 全有效的 开发结构简单、安 还原酶抑制剂。 HMG-CoA 全合成 HMG-CoA 还原酶抑制剂 辉瑞于 199