香豆素类抗凝血药及其类似物的合成.pdf

第 22卷 第 10期 应 用 化 学 Vol. 22 No. 10 2005年 10 月 　 　CH IN ESE JOURNAL OF A PPL IED CH EM ISTRY　 　 O ct. 2005 香豆素类抗凝血药及其类似物的合成 a, b b b 申东升 　刘小帆 　杨广照 (a 广东药学院药科学院　广州 510006; b 湘潭大学化学学院　湘潭 4 11105) 关键词 　羟基香豆素 ,取代苯丁烯酮 ,缩合 ,香豆素类似物 中图分类号 : O625. 4　　　　　文献标识码 : A 　　　　　文章编号 :(2005) 由血栓导致的冠心病 、脑血栓 、外周血动脉栓塞等疾病 , 已成为死亡率最高的疾病 。目前 ,防治这种 疾病的抗凝血药物有阿斯匹林 、肝素类和香豆素类等 。其中 ,香豆素类是唯一在临床广泛应用的口服抗 ( ) ( ) 凝血药 ,最常用的是华法林 苄丙酮香豆素 和新抗凝醋硝香豆素 4 硝基苄丙酮香豆素 。华法林等香 豆素类抗凝血药具有剂量小 、口服易吸收 ,持续时间长等特点[ 1 ] 。但由于合成收率较低 ,价格一直居高 不下 。因此 ,探索这类原料药高产率的合成途径有实际意义 。 华法林的合成是通过 4 羟基香豆素与苯丁烯酮在碱催化下 ,经 M ichael加成反应制得 。本文在参考 文献 [ 2 ～4 ]的基础上 ,考虑到 M ichael反应中作为供电体的 4 羟基香豆素的 3位 CH 酸性较大 ,容易形 成碳负离子 ,活性较高 [ 5 ] ,在不加任何催化剂的条件下 ,使 4 羟基香豆素和苯丁烯酮及取代苯丁烯酮直 接在无水乙醇中缩合得到华法林及其类似物的乙基缩酮 [ 5 ] ,再将其酸化水解制得华法林及其类似物 , ( ) ( ) 收率在 76% ～85%之间。其中 , 4 羟基苄丙酮香豆素 2 c 、4 甲氧基苄丙酮香豆素 2 d 、4 叔丁基苄丙 ( ) ( ) 酮香豆素 2 f 、呋喃丙酮香豆素 2 g 为未见文献报道的新物质 。合成路线如下 : ( ) ( ) XRC1型显微熔点仪 四川大学科仪厂 ; B ruker AC400 型核磁共振仪 德 国 B ruker 公司 , 1 ( ) ( H NMR以 M e Si作为内标 ,溶剂为 CDC l ; B ioR ad PTS40 型红外光谱仪 KB r压片 美国 B ioR ad 公 4 3 ) ( ) ( 司 ;薄层色谱用硅胶 GF 板 青岛海洋化学公司生产 ,在碘蒸汽中显色 ; P