第十三章 药物化学新药研究概论.ppt

第八章 新药开发的基本途径与方法 A new chemical entity (NCE) is a compound not previously described in the literature. 新药是指第一次用作药物的新的化学实体。 药物分子设计（molecular drug design） 药物分子设计可分为两个阶段: 先导化合物的产生（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。 Lead Discovery ?? Lead discovery is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity. Lead Optimization Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness. 一、 先导化合物的产生途径和方法 （一）从天然生物活性物质中发现先导物(Discovery of Lead compound) 从中药青蒿中分离抗疟有效成分： ??青蒿素对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。 结构优化 （四）基于药物代谢研究得到先导物 地西泮的活性代谢物 奥沙西泮、替马西泮 非那西丁的体内代谢 对乙酰氨基酚（扑热息痛） 保泰松的代谢物 羟布宗（羟基保泰松） 地西泮的活性代谢物 保泰松的代谢物 保泰松 羟布宗 （五）用活性内源性物质作先导化合物 合理药物设计（Rational Drug Design）： 根据对生理病理的了解来研究新药； 针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物； 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物。 如抗肿瘤药氟尿嘧啶 （六）组合化学方法产生先导物 组合化学（Combinatorial chemistry），也被称为非合理药物设计（Irrational Drug Design）： 将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，如氨基酸、核苷酸、单糖等，得到大量具有结构多样性的特征分子。 ?? （七）以突破性药物作先导 A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences. “Me-too” 研究要点： 特指具有自主知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。 找到不受专利保护的相似的化学结构，有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。 西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁 史克公司 葛兰素 公司 默克 公司 二、先导化合物的优化 采用生物电子等排体进行替换 ??前药设计 ??软药设计 定量构效关系研究 （一）生物电子等排 1．经典的电子等排体：最外层电子数相等的原子、离子或分子都可认为是电子等排体。 降血糖药 2．生物电子等排体（非经典的电子等排体）： 分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体，或称为非经典的电子等排体。 （二）前体药物 是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。 氟奋乃静（6-8小时给药一次） 庚酸酯（2周一次） 癸酸酯（4周一次） 前药修饰的方法 将药物（原药）与暂时转运基团（某种无毒的化合物）以共价键相连接形成前药。前药在体内到达作用部位后，在酶或非酶（化学