第十七章 合成抗菌药-2010.ppt

第十七章 合成抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 学习提要 掌握磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制、构效关系及代表药物磺胺甲噁唑和甲氧苄啶 熟悉代谢拮抗的概念及其在磺胺类抗菌药的应用 掌握喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系及代表药物环丙沙星、左氧氟沙星 熟悉抗结核药物的分类及代表药物异烟肼和利福平 熟悉抗真菌药物的结构分类，作用机制 掌握抗真菌唑类药物的构效关系及代表药物酮康唑和氟康唑结构 磺胺类药物 磺胺嘧啶 Sulfadiazine （SD） 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺 磺胺嘧啶 1932年，发现百浪多息可以使鼠兔免受链球菌、葡萄球菌感染 1933年发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例 百浪多息成为链球菌感染的处方药 1939年，获得了诺贝尔生理学和医学奖 Gerhard Domagk 与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗 Bell-Roblin：分子大小、电荷分布极为相似 磺胺嘧啶 干扰细菌的酶系统对PABA的利用 磺胺嘧啶 二氢喋啶焦磷酸酯 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 对氨基苯甲酰谷氨酰胺 二氢叶酸 四氢叶酸 辅酶F 前体 一碳转移酶 蛋白质 + + 提供一碳单位 嘌呤嘧啶 PABA 磺胺嘧啶 抗代谢物的设计：生物电子等排原理 磺胺嘧啶 磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀 稀盐酸、强碱中溶解 磺胺嘧啶理化性质 磺胺嘧啶理化性质 磺胺嘧啶盐 磺胺甲噁唑 sulfamethoxazole 4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺 1962年问世 长效磺胺药 多与抗菌增效剂合用——复方新诺明 合成通法 对乙酰氨基苯磺酰氯与杂环缩合 构效关系 分类 抗菌增效剂 代表药物 甲氧苄啶 Trimethoprim （TMP） 5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺 作用机制 二氢喋啶焦磷酸酯 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 对氨基苯甲酰谷氨酰胺 二氢叶酸 四氢叶酸 辅酶F 前体 一碳转移酶 蛋白质 + + 提供一碳单位 嘌呤嘧啶 PABA 合成路线 代谢:口服后几乎可完全迅速吸收，分布于全身组织和体液 应用：与磺胺药合用，呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎、败血症 同类药物： 复方新诺明 总结 简介 1962年-1978年 合成十多万个喹诺酮类化合物 十多种常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。 喹诺酮类抗菌药 环丙沙星 ciprofloxacin 1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代--7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 环丙沙星 哌嗪基 氟原子 二氢吡啶酮 药效基本结构 发现与发展 环丙沙星 溶于醋酸，药用盐酸盐 环丙沙星 靶点：DNA回旋酶 拓扑异构酶IV 以氢键结合，使活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻 两性化合物 环丙沙星 脂肪烃——乙基、乙烯基、氟乙基； 脂环烃——环丙基； 芳基——苯基、2,4-二氟苯基 空间位阻 靶点结合部位抗菌活性必需 氨基 电性效应和立体效应 F Cl CN = NH2 = H 五/六元杂环取代 哌嗪取代基 F,OCH3,Cl,NO2,NH2 光毒性 R1 R5 R7 R8 X 格兰阴性菌 大体积基团 NH2 Cl、F、OCH3 C 格兰阳性菌 CH3 N CCl，F,OCH3 厌氧菌 COCH3, N 左氧氟沙星 levofloxacin 总结 结核病 结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。 结核病：痨病/“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，还是一种人畜共患传染病.曾在全世界广泛流行，曾经是危害人类的主要杀手。 解放后人们的生活水平不断提高，科学进步，结核已基本控制。 随着环境污染和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率愈演愈烈 世界卫生组织于1993年宣布“全球结核病紧急状态”，确定每年3月24日为“世界防治结核病日” 本病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。 临床表现：多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。 抗结核药物 tuberculostatics 分类 异烟肼 isoniazid 4-吡啶甲酰肼 雷米封（rimifon） 异烟肼 合成 异烟肼 浅表真菌感染 皮肤、黏膜、皮下组织 居住环境较差 气候潮湿 生活质量低下 卫生条件不好 真菌感染 深部真菌感染 黏膜深部、内脏、泌尿系统、脑、骨骼 抗生素 免疫抑制剂 白血病、艾滋病 抗真菌药物 Antifungal drugs 分类 化学结构 1、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物 2、唑类抗真菌药物 3、烯丙基胺