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1.基因多态性与致病突变 基因变异与疾病的关系 2.单基因病、多基因病 3.疾病易感基因 基因多态性 polymorphism 是指DNA序列在群体中的变异性（差异性） 在人群中的发生概率1%（SNPCNP) 1%的变异概率叫做突变 基因多态性 特定的基因多态性与疾病相关时，可用致病突变加以描述 SNP:散在单个碱基的不同，单个碱基的缺失、插入和置换。 CNP: DNA片段拷贝数变异，包括缺失、插入和重复等。 同义突变、错义突变、无义突变、移码突变 致病突变 生殖细胞基因突变 将突变的遗传信息传给下一 代(代代相传) ,即遗传性疾病。 体细胞基因突变 局部形成突变细胞群（肿瘤）。 受精卵 分裂 基因突变的原因 物理因素 化学因素 生物因素 基因突变的原因 （诱发因素） 紫外线、辐射等 碱基类似物5BU/叠氮胸苷等 病毒和某些细菌等 自发突变 DNA复制过程中碱基配对出现误差。 UV使相邻的胸腺嘧啶产生胸腺嘧啶二聚体, DNA复制时二聚体对应链空缺，碱基随机添补发生突变。 胸腺嘧啶二聚体 胸腺嘧啶 胸腺嘧啶 紫外线诱变 物理诱变(physical induction) 5溴尿嘧啶(5BU)与T类似，多为酮式构型。间期细胞用酮式5BU处理，5BU能插入DNA取代T与A配对；插入DNA后异构成烯醇式5BU与G配对。两次DNA复制后,使A/T转换成G/C，发生碱基转换,产生基因突变。 化学诱变(chemical induction) 碱基类似物(base analogues)诱变 A T 5-BU A 5-BU A A T 5-BU 5-BU(烯醇式) (酮式) G G C 1.生物变异的根本来源，为生物进化提供了最初的原始材料,能使生物的性状出现差别，以适应不同的外界环境，是生物进化的重要因素之一。 2.致病突变是导致人类遗传病的病变基础。 基因突变的意义 概述：肿瘤细胞恶性增殖特性 （一）肿瘤细胞失去了生长调节的反馈抑制 正常细胞受损 ,一旦恢复原状，细胞就会停止增殖，但是肿瘤细胞不受这一反馈机制抑制。 （二）肿瘤细胞失去了细胞分裂的接触抑制。 正常细胞体外培养，相邻细胞相接触，长在一起，细胞就会停止增殖，而肿瘤细胞生长满培养皿后，细胞可以重叠起生长。 （三） 肿瘤细胞表现出比正常细胞更低的营养要求。 （四）肿瘤细胞生长有一种自分泌作用，自己分泌生长需要的生长因子和调控信号, 促进自身的恶性增殖。 What is oncogene? 癌基因——是基因组内正常存在的基因，其编码产物通常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌变）的重要原因。 ——凡是能编码生长因子、生长因子受体、细胞内信号转导分子以及与生长有关的转录调节因子等的基因。 如何发现癌基因的呢 ? 1 1910年，洛克菲勒研究院一个年轻的研究员Rous发现，鸡肉瘤细胞裂解物在通过除菌滤器以后，注射到正常鸡体内，可以引起肉瘤， 首次提出鸡肉瘤可能是由病毒引起的。 0.2 ?m孔径 细菌过不去但病毒可以通过 从病毒癌基因到细胞原癌基因的研究历程： Rous sarcoma virus, RSV the first cancer-causing retrovirus 1958年，Stewart和Eddy分离出一种病毒，注射到小鼠体内可以引起肝脏、肾脏、乳腺、胸腺、肾上腺等多种组织器官的肿瘤，因而把这种病毒称为多瘤病毒。 50年代末、60年代初，癌病毒研究成了一个极具想像力的研究领域，主流科学家开始进入癌病毒研究领域 polyoma virus