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第六章 药物遗传学 第一节 药物代谢的遗传基础 第二节 异常药物反应的遗传基础 第三节 毒物反应的遗传基础 药物遗传学 ( pharmacogenetics )是生化遗传学的一个分支，它是研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中得作用。 药物的代谢过程： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒-------） 排泄 药物的吸收: 一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运，若膜蛋白异常就会影响药物吸收。 药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。 药物与靶细胞相互作用：主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常的药效反应。 药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，因此酶的活性对药物的作用至关重要。酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。 为什么说基因是导致药物反应差异的重要因素？ 第二节 异常药物反应的遗传基础 是治疗结核的药物，在体内吸收迅速，失活后排出，排出快的病人称为快失活者，而排出慢的病人称为慢失活者。研究表明快失活者肝内乙酰基转移酶的活性较高，而慢失活者肝内该酶的活性较低。 慢灭活者（RR）：半衰期45～110分钟；慢灭活者（rr）：半衰期2～4.5小时。 琥珀酰胆碱敏感（ＡＲ） ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3 几点启示： 药物遗传学研究可以使我们更加准确地选择药物、决定剂量、并避免严重副反应。 药物治疗更应该考虑个体的遗传组成，而不仅仅根据其体重的大小。 分析药物的遗传学差异也可能成为一种筛选高风险家族的理想方法。 G6PD 缺乏症患者禁用的药物： 抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹。 磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ 等。 砜类药：氨苯砜、普洛明。 止痛药：阿司匹林、非拉西丁。 杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑 ( nitridazole ) 抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸 其 他：蚕豆、丙磺舒、bal 、大量的 Vk 等 五、恶心高热 恶性高热（malignant hyperthermia） 是麻醉时发生的一种并发症。 当患者使用全身性吸入麻醉剂（乙醚、甲氯氟烷、黄丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉剂时，出现体温升高（可达摄氏42度）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、了中出现肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等变化 本病发病原理不清楚。 恶性高热为AD，有遗传异质性。 基因定位与19q13。 第三节 毒物反应的遗传基础 生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分制科学。因此毒物遗传学和药物遗传学度可以归入生态遗传学的范畴。 毒物与药物之间，没有严格的界限，药物过量可以引起中毒，少量毒物也可以作为药物使用。 环境中的某些诱变剂、致癌剂、或者致畸剂在群体中引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现出易感倾向。 为什么？ 一、成人低乳糖酶症 成人低乳糖酶症是指年长的]儿童和成人进食牛乳和乳制品后，由于乳糖酶失去活性，乳谈不能被水解而贮留在肠内，通过渗透机理吸收水分，在结肠内被分解为乳酸、氢和CO2,，造成肠累集气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等乳糖不耐受症状。 该病遗传方式不清楚。 二 、 酒精中毒 人类对酒精的来受性有种族和个体的差异。 黄种人敏感者： 80 % 白种人敏感者： 5 % 敏感者饮酒后的反应： 摄入 0.3 ~ 0.5 ml / kg 体重乙醇时，即可以表现为面红耳赤、皮温升高、脉率加快等。 C2H5OH + NAD CH3CHO + NADH + H+ CH3CHO + NAD + H2O CH3COOH + NADH + H+ ADH ALDH ADH： 乙醇脱氢酶 ALDH： 乙醛脱氢酶 乙醛 —— 可以刺激肾上腺、去甲肾上腺