原料药制备工艺变更研究及申报资料要求.pdf

原料药制备工艺变更研究及 原料药制备工艺变更研究及 申报资料要求 申报资料要求 1 目 录 前言 原料药制备工艺变更研究的总体思路 原料药制备工艺变更研究工作 申报资料要求 原料药制备工艺变更中的风险控制 总结 2 前 言 补充申请 是完善药品注册工作的重要内容。 申报量不断增加。 提升产品质量 药品放大生产中发现问题 相关注册法规的出台 3 原料药制备工艺变更情况 变更试剂、起始原料的来源 变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 变更反应条件 变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂 和起始原料） …… 4 ★ 在引入上市后变更时，一个通常的原则是 变更后的工艺与原工艺相比，能获得相当或更 好的原料药质量 【注】偶尔可能有必要对一些情况作出妥协与 修正，此时必须确保利益风险的平衡） ★ 总之，变更原料药生产工艺不应对药物安 全性、有效性和质量可控性产生负面影响。 ★ 对于变更合成路线的，原则上合成原料药 的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成 盐或精制）。 5 国外 不同国家或地区对补充申请注册管理和技术 要求存在差异 国内 关于印发《已上市化学药品变更研究的技术 指导原则》的通知（国食药监注[2008]242号） 介绍 原料药制备工艺变更研究的基本思路 需要进行的工作 变更申报资料要求 原料药制备工艺变更中的风险控制 6 原料药制备工艺变更研究的总体思路 ■ 全面分析工艺变更对药物结构、质量 及稳定性等方面的影响 可能会引起杂质种类及含量的变化 可能引起原料药物理性质的改变 粒度及分布、晶型等 变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药 质量的影响可能也就越大！ 以最后一步反应中间体作为分界线 分析变更风险：该中间体前生产工艺变更一般 不会影响原料药的物理性质 考虑研究工作的深入 7 较 显著变化 大 通过系列的研究工作证明变更对产品 变 品质没有产生负面影响 类 分 术 技 更 （单凭药学研究工作可能无法完全证明 ，可能需要生物学研究工作等） 中 限定条件的变化 度 通过相应的研究工作证明变更对产品品 变 质不产生影响 更 （一般通过药学研究工作） 微 限定条件的微小变化 小 凭借经验、药学方面研究工作可以证明 变 对产品品质基本不产生影响 更