原料药工艺变更_培训课件.ppt

现直接采用外购中间体3－缩酮为起始原料, 完成以下的反应步骤。 -----研究工作？ 关注： 外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致。 直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。 第一.如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致: a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性； b)说明该中间体的生产单位; c)对变更后连续生产的3批样品进行检验; 第二.如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致，需要进行全面的研究验证工作: a) 说明现中间体的详细工艺路线和制备方法; b) 对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题； C) 如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。 D) 对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。 第三.应根据外购中间体的工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验。 在生产中应固定所购中间体的供货来源（即供货单位），以保证质量的一致性 。在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订中间体的质量标准。 实例4. 氨磺必利合成工艺 氨磺必利原生产工艺----- 采用对氨基水杨酸为起始原料, 4-氨基-5-乙基磺酰-2-甲氧基苯甲酸为最后一步中间体, 经多步反应得到成品。 合成路线见下图: 现直接采用外购中间体4-氨基-5-乙基磺酰-2-甲氧基苯甲酸为起始原料, 仅进行一步反应, 得到终产品。 合成路线见下图: 实例5：舒巴坦钠（Sulbactam Sodium） 新工艺：使用外购的舒巴坦酸取代原自己合成的舒巴坦酸，经一步成钠盐制得舒巴坦钠。 对原料药合成路线长短的相关要求 FDA认为---- 在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔多步反应； 并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的中间体。 这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。 应当注意---- 一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为一步反应。 如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。 欧盟要求---- 至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产， 并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。 加拿大卫生部治疗产品局药学评价司要求---- 合成用起始原料则是指为了评价原料药的安全性与质量而确定。 该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格。 申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求： ??? a. 应是合成原料药的最后中间体[注]前一步或几步的合成前体。??? b. 已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。??? c. 有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。 [注]：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。 为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等， 应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。 应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。??? 从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用