化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析演示文稿.ppt

微生物来源的化学药物工艺研究中应注意的问题 通过发酵获得的化学药物 的 工艺特点: 在发酵过程中，原本在化学合成中的一步或多步化学反应在细菌体内，通过菌体的初级或次级代谢完成。 源头控制: 生产菌种 (1) 菌种来源、诱变、选育 诱变和筛选的手段; 诱变剂的诱变处理; 菌株传代的稳定性 (2) 菌种的特征鉴别、保藏: 形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁化学成分 判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征 实例1: XX链霉菌菌种的选育 出发菌株 uv-315 (红色) 100% ↓亚硝基胍 ↓紫外+抗生素 诱变菌株—69 169% ↓高温 抗生素↙ ↘ 分离子株—519 分离子株—11（柠檬黄） ↓ ↓ ↓ ↓ 444% 生产菌（红色） 生产菌（柠檬黄） 435% 过程控制: (1) 发酵 培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺参数; 代谢曲线; 最终发酵罐放罐控制参数等 (2) 提取 发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工艺过程除去发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产生的影响。 (3) 精制 主要中间体(滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液)的质量标准及检测方法 实例1: XX霉素发酵工艺过程的控制 发酵工艺流程: 菌种（冷冻管）→斜面→母瓶种子→一级种子罐培养→二级种子罐培养→发酵罐培养 控制发酵过程的物理参数 ●温度 ●压力 ●搅拌转速和搅拌功率 ●空气流量 ●黏度 ●浊度 控制发酵过程的化学参数 ●pH值 ●基质浓度 ●溶氧量 ●氧化还原电位 ●目标物浓度 ●废气中的[O2]和[CO2] 控制发酵过程的生物参数 ●菌丝形态 ●菌体浓度 实例2: XX霉素提取工艺流程 工艺流程图: 发酵液 ↓加草酸酸化至pH3 ↓加HCl、丙酮 板框过滤 结晶 ↓ ↓ 滤液 过滤 ↓调pH6.5 ↓60℃以下 上柱吸附 烘干 ↓滤液在柱中滞留 时间20分钟 ↓ 饱和树脂 包装 ↓ 去离子水漂洗至无色 ↓ 洗脱 ↓1N HCl 洗脱液浓缩 ↓50℃左右，740mmHg 浓缩液