外源性化学物质的体内过程.ppt

除甲基化和乙酰化结合外，其它Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性而促进经肾脏的排泄。1葡萄糖醛酸结合2硫酸结合3乙酰化作用4氨基酸结合5甲基化作用6谷胱甘肽结合74.3Ⅱ相反应该反应由UDP-葡萄醛酸转移酶（UDPGT）催化。葡萄醛酸供体来自胞液中的尿苷二磷酸葡萄醛酸（UDPGA）。UDPGT是一组分子量为50~60K的同功酶。催化的底物包括含羟基、羧基、氨基和巯基的化合物。UDPGA的葡萄醛酸部分C-1碳原子被活化受到底物中O、N、S或C原子的亲核攻击，形成构型的糖苷酸结合物，并释放出UDP。糖苷酸结合产物具有高度水溶性。4.3.1葡萄糖醛酸结合1该反应是以3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）作为供体在磺酰基转移酶催化下将化合物转化成硫酸酯，并释放出PAP。2该反应由底物中亲核性O或N原子攻击PAPS中的亲电子性硫原子，使磷硫脂链断裂，将硫转移到底物中。3PAPS在细胞内的浓度较低，故接触化合物浓度高时该反应占底物转化的比例较小。4.3.2硫酸结合组织器官分布：肝是酶分布的主要器官，其次为皮肤、肺、鼻粘膜、眼及胃肠道，再次是肾、肾上腺、胰、脾、心脏、大脑、睾丸卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、林巴细胞及大动脉。细胞内分布：主要分布在内质网的微粒体和胞浆，其次是线粒体、溶酶体和细胞核。124.1.3毒物代谢酶的分布氧化作用01还原作用02水解作用034.2Ⅰ相反应01细胞色素P-450酶系02微粒体黄素单加氧酶03醇醛酮氧化-还原系统和胺氧化04过氧化物酶依赖性的共氧化反应4.2.1氧化作用4.2.1.1细胞色素P-450酶系01组成02催化机制03催化反应类型该酶系又称微粒体混合功能酶系（microsomalmixedfunctonoxidase,MFO）或单加氧酶（mono-oxygenase）。01其由三部分组成：血红素蛋白类（细胞色素P-450和细胞色素b5）、黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P-450还原酶和细胞色素b5还原酶）和磷脂类。02组成含氧复合物再加上一个质子（H+）和由NADPH-细胞色素P-450还原酶或由细胞色素b5提供的第二个电子，转变成Fe2+OOH复合物；氧化型细胞色素P-450（Fe3+）先与RH结合形成一种复合物；复合物和一个分子氧结合成含氧复合物；在NADPH-细胞色素P-450还原酶作用下，由NADPH提供一个电子使其转变为还原型细胞色素P-450（Fe2+）复合物；第二个质子的加入使Fe2+OOH复合物裂解形成水和Fe3+O复合物；催化机制1Fe3+O复合物将氧原子转移到底物，生成ROH，并提供一个电子，使其中的O2活化；A释放ROH产物，P-450（Fe2+）转变为P-450（Fe3+）。B注意：细胞色素P-450的氧化机制还有一些副反应，若催化循环在不同步骤中断，则可分别产生单电子还原、生成超氧阴离子、生成过氧化氢和其他过氧化物。C催化机制2催化反应类型脂肪族和芳香族的羟化（hydroxylationofanaliphaticoraromaticcarbon）双键的环氧化（epoxidationofdoublebond）杂原子（S-，N-，I-）氧化和N-羟化（heteroatomoxygenationandN-hydroxylation）杂原子（O-，S-，N-）脱烷基（heteroatomdealkylation）氧化基团转移（oxidativegrouptransfer）酯裂解（cleavageofesters）脱氢（dehydrogenation）也称碳羟化反应。脂肪族在体内往往是末端的或倒数第二个碳原子被氧化成羟基。如八甲磷末位甲基羟化成N-羟基八甲磷（活性较八甲磷强10倍）。多数芳香族毒物被羟化成酚类。如苯胺可氧化为对氨基酚、邻氨基酚或羟基苯胺。脂肪族和芳香族的羟化双键的芳香族和烯烃类毒物被氧化时，常形成环氧化中间产物，其不稳定而重排成酚类。01如果苯环上有卤素取代或多环芳烃进行环氧化时，则能形成较稳定的环氧化物。许多环氧化物是亲电子剂，活性高于母体。02环氧化的过程包括：非酶催化的水化；非酶催化的与GSH反应；环氧化物水化酶催化的水化反应；谷胱甘肽S-转移酶催化的结合反应。如苯并芘在P-450酶系的氧化下和环氧化物水化酶的作用下生成50余种终产物。03双键的环氧化杂原子（S-，N-，I-）氧化和N-羟化21含硫醚键（-C-S-C-）的有机磷类物质如内吸磷，可在微粒含黄素单加氧酶（MFO）的催化下进行S-氧化反应