表观遗传学研究进展概述.doc

表观遗传学研究进展 【摘要】：表观遗传学是指表观遗传学改变 DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA如miRNA 对表观基因组基因表达的调节，这种调节不依赖基因序列的改变且可遗传表观遗传学。因素如DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA是对环境刺激因素变化的反映，这些表观遗传学因素相互作用以调节基因表达，控制细胞表型，所有这些表观遗传学因素都是维持机体内环境稳定所必需的，有助于正常生理功能的发挥。目前表观遗传学的研究成果已经应用于一些疾病的研究特别是癌症的治疗上，可谓是前景光明。此外，近年来对ES细胞分化调控的研究也归结到表观遗传学领域。因此了解表观遗传学机制在人类疾病发生中的作用和表观遗传学调节剂对疾病治疗的价值将会迎来生物医学研究的表观遗传学时代. 【关键字】：表观遗传学，microRNA，组蛋白修饰, 表观遗传学 epigenetics 是传统遗传学的分支，由英国科学家Waddington最早提出，其涵义为在DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达与功能发生改变，并产生可遗传的表型。1996 年，国内学术界开始介绍epigenetics 研究，其中译名有表遗传学、表观遗传学、表型遗传修饰等10 余种，其中，表观遗传学、表遗传学在科技文献中出现的频率较高。 甲基化是由酶介导的一种化学修饰，即将甲基选择性地添加到蛋白质、DNA 或RNA 上，虽未改变核苷酸顺序及组成，但基因表达却受影响。其修饰有多种方式，即被修饰位点的碱基可以是腺嘌呤N!6 位、胞嘧啶的N!4 位、鸟嘌呤的N!7 位和胞嘧啶的C!5 位，分别由不同的DNA 甲基化酶催化。在真核生物DNA 中，5- 甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，CG 二核苷酸是最主要的甲基化位点。DNA 甲基化时，胞嘧啶从DNA 双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从S- 腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5 位上，形成5- 甲基胞嘧啶 5mC 。DNA 甲基化不仅可影响细胞基因的表达，而且这种影响还可随细胞分裂而遗传并持续下去。因此，它是一类高于基因水平的基因调控机制，是将基因型与表型联系起来的一条纽带。在哺乳动物细胞的基因组DNA中，约有3%~5%的胞嘧啶是以5- 甲基胞嘧啶形式存在的，同时70 %的5- 甲基胞嘧啶参与了CpG 序列的形成，而非甲基化的CpG 序列则与管家基因以及组织特异性表达基因有关。因而CpG 的甲基化与否在基因的表达中起重要作用。高度甲基化的基因，如女性两条X 染色体中的一条处于失活状态，而为细胞存活所需一直处于活性转录状态的持家基因则始终处于低水平的甲基化。在生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下，原先处于甲基化状态的基因，也可以被诱导去除甲基化，而出现转录活性。 哺乳动物有2 类DNA甲基化酶:一是DNMT3A和DNMT3B，负责无甲基化DNA 双链上进行甲基化和发育需要的重新DNA 甲基化，同时还参与异常甲基化的形成； 二是DNMT1， 主要参与复制后的半甲基化，即DNA 分子中未甲基化的一条子链甲基化，以保持子链与亲链有完全相同的甲基化形式，这就构成了表观遗传学信息在细胞和个体间世代传递的机制。DNA 去甲基化是在去甲基化酶的催化下利用碱基切除和连接等步骤进行的核酸替代过程，受RNA 分子调节。哺乳动物一生中DNA 甲基化水平经历了2 次显著变化: 在受精卵最初几次卵裂中，去甲基化酶清除了DNA 分子上几乎所有从亲代遗传来的甲基化标志； 在胚胎植入子宫时，一种新的甲基化遍布整个基因组，构建性甲基化酶使DNA重新建立一个新的甲基化模式。细胞内新的甲基化模式一旦建成，即可通过甲基化以“甲基化维持”的形式将新的DNA 甲基化传递给所有子细胞DNA 分子。如: 有袋类X 染色体通常是来自父亲的那一条失活，但当女儿将父亲遗传给她的那一条失活的X 染色体传递给她的儿子时，这条染色体又被重新激活； 亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病，有近乎完全的外显率，患者发病年龄与致病基因HD 来自父亲还是母亲有关。等位基因来自父亲则发病早； 来自母亲则发病迟。当一位男性患者的HD 基因来自母亲时，他是迟发病，可是他如果把HD 遗传给他的子女，则其子女是早发病。这就解释了基因印记不是一种突变，印记是可逆的，它只维持于个体的一生中，在下一代个体的配子形成时，旧的基因印记被清除，新的基因印记又发生。因此，遗传印记与DNA 甲基化有关，印记失活的基因通常是高度甲基化，表达的等位基因则是低甲基化。 薛开先.肿瘤表遗传学研究进展[J].国外医学遗传学分册, 2003 26 :1- 5. 郭宏兴, 刘亮明, 张吉翔.副突变——— 一种打破常规的遗传模式[J].生命的化学, 2006, 26 6 : 562- 564. 吕斌斌, 彭剑雄.DNA