药的药物动力学研究.ppt

指导药物制剂的研制和生产指导临床合理用药寻找药物无效或中毒的原因提供评价药物处方设计合理性的依据研究意义：STEP3STEP2STEP1生物利用度的研究可根据药物本身的药动学特性和研究目的以及测定药物的分析方法，选择准确性、灵敏度和精密度高的方法。常用的方法有：血药浓度法、尿药浓度法、药理效应法等。生物利用度的研究可采用直接或间接的方法测定原形药物、测定代谢产物或测定原形药物和代谢产物的总量。三、生物利用度的研究方法030201是生物利用度研究的最常用方法，准确、灵敏、重现性好。主要通过测定人体内全血、血浆或血清等体液的药物浓度，来进行制剂的生物利用度研究。受试者分别给予受试制剂和参比制剂后，测定血中药物浓度，计算AUC、Cmax、tmax及其它参数，估算生物利用度。血药浓度法当体内的药物或其代谢物的全部或大部分（70%以上）经尿排泄，且排泄量与药物吸收量的比值恒定时，则药物的吸收程度可以用尿中排泄量进行计算。01对于尿中药物或其代谢物的浓度测定，具有取样无伤害，样品量大，药物浓度较高及无蛋白质影响等优点。02采用尿药浓度法测定生物利用度时，要求收集尿液的时间要足够长，至少要收集该药物的7倍t1/2内的尿样，而且结果的影响因素多，在新药的生物等效性评价中很少应用，只有当血药浓度法应用受限时才考虑使用。03尿药浓度法在利用上述两种方法有困难时，而药物的药理效应与体内药物存留量有定量关系，且药物的效应能够比较容易地定量测定时，可以选用药理效应法来进行生物利用度的研究。药理效应法实施中，药物的药理效应强度可分成等级数值，并有仪器可以直接来测量，如直接测量瞳孔大小、测眼内压、血压、体温等。药理效应的测定时间通常应大于药物t1/2的3倍。药理效应法01测定剂量-效应曲线02测定时间-效应曲线03通过上述两条曲线转换出剂量-时间曲线04通过剂量时间曲线进行药物制剂生物利用度评价药理效应法的一般步骤血药浓度法测定给药后人体内全血、血浆或血清等体液的药物浓度，计算AUC、Cmax、tmax及其它参数，估算生物利用度，多剂量给药用稳态时的AUC0→∞值估算。尿药浓度法药物的吸收程度用尿中排泄量进行计算，取样无伤害，样品量大，药物浓度较高及无蛋白质影响，但收集尿液的时间至少要该药物的7倍t1/2，结果的影响因素多，只有当血药浓度法应用受限时才考虑使用。药理效应法药物的药理效应与体内药物存留量有定量关系，药物的效应能够比较容易地定量测定，其强度可分成等级数值并可直接测量，测定时间通常大于药物3倍t1/2。第二节生物等效性（bioequivalence,BE）生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度与程度没有明显差异。药学等效性是指同一药物相同剂量制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、崩解时限、溶出度等符合同一质量标准。生物等效性与药学等效性不同，药学等效性没有反映药物制剂在体内的情况。目前实际要求进行生物利用度或生物等效性的药物主要有：新开发的药物产品，特别是口服制剂改变剂型的药品改变处方与工艺的产品生产已有国家标准的产品专利过期的药物再申请生产研究对象（受试者）应选择正常健康的自愿受试者，受试者应在各种条件一致的情况下进行。受试者条件的选择：年龄18～40岁，体重为标准体重±10％范围内。受试者无心、肝、肾、胃肠道、神经系统等的异常，体检血压、心率、心电图无异常，试验前两周内不得服任何药物。第三节生物利用度与生物等效性试验原则18～24例，特殊制剂以及个体差异大的制剂，应适当增加受试者的人数。01受试者在试验前1周开始停用任何药物。在试验前禁食过夜12小时，于次日晨空腹服药，受试制剂或参比制剂用250ml温开水吞服。服药2小时后可以自由饮水，4小时后按标准统一进餐。试验期间禁止吸烟，禁止喝含酒精饮料、茶和咖啡，受试者避免剧烈运动或卧床休息，直至试验结束。02受试者例数与准备阳性对照药，所有的生物利用度研究，都需要有参比制剂。原则：绝对生物利用度试验，选择经批准上市的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度试验，选用在我国已获得上市许可的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂。参比制剂试验药品的要求进行人体生物利用度研究的供试品（也称受试制剂），临床前研究工作应已经完成并通过严格的临床前审评，获得了国家食品药品监督管理局的临床试验批文。供试品与报送生产的制剂应相同，其规格、剂型、生产厂家和批号均齐全者方可送生物利用度研究。供试品STEP1STEP2STEP3STEP4在生物利用度的研究中，给药剂量与临床常用剂量一致。对