重组人凝血酶临床应用指导原则 .pdf

重组人凝血酶临床应用指导原则

【摘要】凝血酶是人体凝血机制中的关键酶，重组人凝血酶是通过基重组技

术工业化生产的重组产品，与人体内源性凝血酶的氨基酸序列完全一致，具备与

天然凝血酶相同的功能，是具有更优生物安全特性的凝血酶产品。2023年12月，

重组人凝血酶在中国首次获批上市，目前中国临床医师对其用药经验尚不充分；

此专家组参考国内外相关研究和临床实践制定了重组人凝血酶的临床用药指

导原则，旨在为临床医师提供准确的用药参考。医生应根据患者的具体情况和临

床需要，合理选用重组人凝血酶，并遵循指导原则进行用药，以确保安全有效地

应用该药物。

【关键词】局部止血；安全有效；重组人凝血酶

重组人凝血酶是由高效表达人前凝血酶-2(prethrombin-2)基的中国

仓鼠卵巢细胞，经细胞培养生产、分离、激活和高度纯化后获得，与人体内源性

凝血酶的氨基酸序列完全一致，具备与天然凝血酶相同的功能。它是一款具备更

优生物安全性特征的重组凝血酶产品，为其通过基重组技术工业化生产人凝

血酶，纯度和活性可以更好的控制。其生产过程采用无血清培养技术，此可以

避免传统制备人凝血酶所面临的血液供应不足及血源性疾病传播风险等问题，并

且相较于已上市的动物血浆来源的凝血酶产品，也能更好地消除异种蛋白引起的

免疫原性问题。重组人凝血酶的生物学比活性和纯度显著高于人或动物血浆提取

产品，是一款高纯度、高比活性和高安全性的产品。本文参照国内外临床研究进

展和临床实践，并结合目前凝血酶在中国的应用现状而制定，供临床医师参考。

一、概述

（一）作用机制

凝血酶作为凝血机制中的关键酶，能直接作用于血液凝固过程的最后一步，

促使血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白，使血液很快形成稳定的

凝血块，并能促进血小板聚集和黏附，以进一步密封伤口并增强组织修复。此外,

凝血酶还被证明是平滑肌和内皮细胞增殖的有效刺激子，其在止血的同时或能

促进细胞的有丝分裂，加速创伤愈合［1］。重组人凝血酶是通过基重组技术

在体外生产的凝血酶，与人体内源性凝血酶的氨基酸序列完全一致，具备与天然

凝血酶相同的功能。

（二）药学探索

临床前药代动力学研究采用1251放射性示踪法，在大耳白兔创面模型中完

成药代动力学研究（模拟肝创伤局部用药时该药在局部和可能被吸收入血的比

率），在食蟹猴体内完成皮下注射和静脉注射的药代动力学研究，从而评估该药

物的临床应用特性和可能风险。大耳白兔肝创伤后局部给药研究结果显示给药后

药物主要集中在给药局部部位，使用后广24h极少量药物（＜0.52%）从肝损伤部

位吸收入血，表明重组人凝血酶在局部用药时发生药物进入血液从而导致不良

反应的可能性很小。食蟹猴静脉注射药代动力学研究结果显示静脉注射后能迅速

（5min内）与血浆中的蛋白结合形成复合物，而后又迅速被清除。食蟹猴皮下

注射药代动力学研究结果显示皮下注射生物利用度为（87.8+16.3）%。以上研

究结果为国内获批上市的重组人凝血酶的临床前药代动力学结果，与国外已上市

的重组人凝血酶产品发表的数据［2］基本一致，提示两款产品的药代特征基本

相似。考虑到重组人凝血酶单次局部给药时几乎无吸收入血，此未进一步进行

人体内的药代动力学研究。

（三）在酸、碱性环境的稳定性探索

重组人凝血酶开展了在酸性、碱性条件下稳定性研究，结果显示酸处理（P

H=3.0）后敏感；碱处理（pH二10.0）稳定性研究包括了蛋白质含量、生物学活性、

纯度、相关蛋白含量4个维度探索，结果提示碱性环境下应在4h内使用。

（四）在高温环境的稳定性探索

重组人凝血酶1000IU/mL溶液开展了不同温度下的稳定性研究，结果显示4

0°C时重组人