新版GMP下的CIP系统解读.pdf

GMP 对CIP 基本要求 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编制的《药品GMP 指南》认为：“2010 版中国GMP 借鉴国际先进理念，强化对清洁技术的设计，……。”其“应根据产品性质、设备特点、生产工艺等因 素拟定清洁方洗并制定清洁规程。制定清洁规程时应考虑各种设备的清浩周期、设备的拆卸、清洁剂 的选择、清洗方法（包括清洗次序、各种参数等）、清洁效果的确认、设备贮存管理等。验证方案中 最关键技术问题为如何确定限度，用什么方法能准确地定量残留量。” CIP 系统所需考虑要素 对 CIP，部分人会认为只要把清洗管线连成系统就能冠以 “CIP”了，其实这是对 “CIP”的一种 片面认识，如果仅停留在这样的认识层面上，那是不完整和最低层的。我们知道，CIP 系统应根据清 洗工艺来设计。首先，明确它的清洗对象是什么？需要用什么样的清洁剂来清洗？其次，要搞清清洁 剂的浓度、温度、压力、速度、时间、距离和雷诺数Re；最后，清洗顺序，先洗什么，后洗什么。这 些是制定清洗工艺的依据，也是选择配置的依据。因此，CIP 系统还有以下下列要素需要考虑： 4 CIP 系统应经过模拟清洗研究 CIP 系统不能光凭经验而确认，其必须建立在全面分析与理解清洗过程工艺活动的基础上，并进 行实验室模拟清洗研究，识别所涉及的关键变量，以确认其与清洁效果以及内部之间的相互关系。基 本思路是将清洗过程中的污垢物与设备的材料表面相匹配的样品材料上建立一个与实际生产清洗过 程相类似的模型，目的在于通过不断地试验来确定在线清洗过程中的关键变量，然后对在模拟中所采 集的数据进行多变量分析，而不是传统的单次单变量分析，从而明确各关键变量与最终清洗效果的关 [6] [6] 系 。实验室模拟清洗研究的大体程序如下 ： （4）低量程电导率传感器AET2 是典型的0～100 mS/cm 的传感器，实时监测终淋水的电导率与预 先模拟研究所确定的临界范围的吻合程度，最终判断是否达到工艺终点，被清洗设备是否已经被清洗 彻底，而不是之前简单的依靠测定清洗时间来判断是否达到工艺终点。 所有这些仪器与PLC 相连接形成一个实时监测与控制系统，控制系统能够对所输入的数据进行实 时处理，并根据处理结果进行实时调控，确保所有关键参数在临界范围之内。 最后，CIP 效果的放行，只需根据该次清洗在系统中所存贮的数据，即可证明该次清洁的过程中 的关键参数始终在预先设定的要求范围内，即可认定该次清洗的效果已经符合预期标准。但是，这一 设定要求是须得到验证的。 参数设定，除上文涉及到要素需验证外，还需注意：(1)使用与清洗间隔期验证；(2)终淋洗取样 间隔期验证；(3)清洗保存期验证。 CIP 系统基本要素1：运动能方面 湍流时，虽然宏观上流体沿管道向一个方向流动，但从微观上看各质点的运动速度在大小和方向 上都随时发生变化。总有部分质点的运动方向相对垂直于管轴或管壁。这样残留物表面再也不会形成 稳定的饱和层，溶解的速度就大大提高了，清洁效果也随之提高。因此，在清洗过程中，必须保证清 洁液以湍流形式流动。 管径的选择需综合考虑系统湍流。根据选定的流量、流速可以得到相应的管径规格。再根据管 [4] 径规格校核Re 及系统阻力。当Re 数偏小或系统阻力偏大时应放大管径，直至符合要求 。 CIP 系统基本要素2 ：热能方面 但是，温度太高会加速清洗液对设备的腐蚀，也会造成污物中的蛋白质变性，致使污物与设备间 的结合力提高，如果水的软化程度不够，还会结垢。同时，会对被洗设备产生不利影响，如：高温会 破坏橡胶垫圈等对温度敏感元件的密封性。因此，制药设备清洗温度一般在45～80℃之间，常用60℃。 化学能方面 化学清洗是利用清洁剂(水或溶液)产生化学反应来清除设备表面的污垢，常用的清洁剂有水、碱、 酸。其中，水是一种常用的清洁剂，一般的有机、无机物都能溶解在水中。因此，清洗在水中有一定 溶解度的污垢尽量选择水、热水、碱性或酸性水作为清洁剂。对于水不溶、极性小的产品组，首选乙 醇,其次选择异丙醇等三级溶剂作清洁剂，而乙氰、氯仿等一、二级溶剂不可用于药品生产。在确定 适用的清洁剂的范围后进行具体选择