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手性药物拆分的研究进展

许多药物具有光学活性(opiticalactiveity)。一般显示光学活性的药物分子，

其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构

和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映

体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所

作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，

后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在

动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管

理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提

出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的

问题。

目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)

法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillaryelectrophoreisis，CE)法和分子烙印法

拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近

年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。

1酶法

酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件

下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两

个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率

可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH

值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固

定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂

肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用

于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体

专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B

一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。

意大利的Batlistel等用固定于载体AmberliteAD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基

乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用

500mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-

萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也

极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonascepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环

己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了

反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。

2SFC法

根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定

相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC

法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等)对分离度

的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，

已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极

为广阔。Nozal等用ChiralpakAD柱和ChiralcelOD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕

虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体

构型的影响。结果表明，在以ChiralpakAD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好

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的拆分效果；而在Chiralcel