2017整理制剂处方工艺变更研究.ppt

上述第（1）－（4）项涉及到无菌操作步骤，可能导致无菌保证水平的变化，需要进行相关研究，以保证生产设备的变更不影响产品的无菌质量要求，需进行验证的工作还包括对质量、稳定性、安全性等方面的影响 药品生产过程变更 1．药品生产过程或生产工艺发生了重大变化 如：（1）变更灭菌工艺 --除菌过滤改为最终灭菌 --残存概率改为过度杀灭 --冻干工艺改为无菌分装 （2）除菌工艺过程的变更 --增加除菌过滤步骤 --变更滤过参数（如流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等 （3）变更灭菌柜中药品的装载量和装载方式，且超过原验证范畴 上述变更对药品的杂质水平、质量标准、安全 有效性可能会产生显著的影响 如灭菌工艺的变化（如灭菌温度提高、时间延长）可能产生新的杂质导致安全性担忧 工艺变更应充分考虑对产品质量的影响，保证临床使用安全 工艺变更通常还会引起生产设备和工艺控制方法限度的变更，需要进行相关的研究和验证工作 灭菌或除菌工艺的变更不能降低产品的无菌保证水平，并应进行灭菌工艺验证 注射剂灭菌工艺选择的原则： （1）大容量注射剂应采用最终灭菌工艺 首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭，可考虑采用残存概率法(8≤F012)，SAL大于6 采用F0值小于8的灭菌工艺，原则上不予认可 如产品不能耐受最终灭菌工艺，应优化处方工艺，以改善制剂的耐热性 如通过优化处方工艺确实无法耐受最终灭菌工艺，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂 （2）冻干粉针剂、无菌原料药直接分装，采用符合相关GMP条件的无菌生产工艺，SAL大于3 （3）小容量注射剂，原则上与大容量注射剂相同 首选最终灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂 如有充分的依据证明不能采用最终灭菌工艺，且为临床必需的品种，可考虑采用无菌生产工艺 对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为最终灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂 对确实无法采用最终灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺 确保灭菌可靠性，灭菌工艺应进行验证并提供相关的验证资料 部分验证工作可结合生产线验证一并进行　　 最终灭菌工艺验证： 灭菌前微生物污染水平测定（污染菌及耐热性D值） 热分布试验（空载热分布、装载热分布） 热穿透试验 微生物挑战试验（所用生物指示剂应对灭菌工艺构成必 要的挑战） 无菌生产工艺的验证(小容量注射剂和粉针剂): 包括设备验证、环境监测、培养基模拟灌装试验、除菌过滤系统适应性验证 ---设备验证、环境监测是无菌生产线GMP要求的内容 ---培养基模拟灌装试验是对设备、环境及人员操作的一种系统验证 培养基模拟灌装试验---模拟最差条件，最少在线灌装三批，每瓶产品均应进行无菌检查 ---除菌过滤系统适应性验证包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试 无菌分装工艺的验证 包括设备验证、环境监测、培养基模拟灌装试验 --无菌原料药，需关注精制、干燥、包装应在百级环境下进行 --无菌辅料的要求同无菌原料药 其他变化 变更配制方法（浓配法、稀配法）、溶解步骤、混合、冻干参数等 这部分工艺改变可能对杂质、稳定性、质量标准产生影响，需仔细分析变更的程度，进行相应的研究 注射剂处方工艺变更申报资料要求 《药品注册管理办法》要求 国食药监注[2008]7号要求 国食药监办[2007]504号 吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求 国家局：2011.4.22发布《已上市吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求》 常用：氟利昂（CFC） 蒙特利尔协议书（1986-1990-1992-1997-1998） 替代品： HFA134a（四氟乙烷） HFA227（七氟丙烷） CFC与HFA存在理化性质差异 研究：结合理化性质、对药液状态的变化 生产工艺： 冷灌法 压力灌装法 高速旋转压装抛射剂 （一）药学资料 1、处方与工艺 （1）药液配制：温度、药液颗粒粒度、药液均匀度 （2）灌装：外观、灌装重量、泄漏量。3批 （3）质量标准：外观、每揿主药量、每瓶总喷次、每喷喷量、雾滴（粒）径分布、微生物。3批，3000-5000瓶 2、质量研究 空气动力学粒度分布外、观、每揿主药量、每瓶总喷次、每喷喷量、泄漏率、药液残留量、含量均一性 3、稳定性：关键项目检查 4、容器相容性 5、重点关注：空气动力学粒径分布、容器 （二）药理毒理 1、一般考虑 两种动物短期吸入毒性的重复给药毒性 局部毒性 新抛射剂：按照新辅料，与制剂进行全面的吸入给药毒理研究 给药周期：2-4周，必要时3个月 2、具体要求 （1）局部毒性：经口或鼻腔 （2）长期毒性：2种性别、2种动物（鼠、犬）、毒代动力学