制剂处方工艺变更的研究(黄巧巧).ppt
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制剂处方工艺变更的研究 浙江省食品药品检验所 黄巧巧 主要内容 制剂处方工艺变更申请现况 制剂处方及工艺变更研究的总体思路 制剂处方变更及案例分析 制剂生产工艺变更及案例分析 常见问题分析 一、制剂处方工艺变更申请现况 随着药品监管工作不断加强、企业风险意识不断提高,近两年来药品审评中心接收的补充申请审评任务有大幅上升。补充申请占注册申请总量的50%左右。 处方工艺变更情况 制剂处方变更情况 变更辅料来源、型号、级别、规格 变更辅料种类 变更辅料用量 关联变更 制剂生产工艺变更情况 变更生产设备 变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度 关联变更 二、制剂处方及工艺变更研究的总体思路 ※变更研究工作的基本原则 (1)药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体 生产企业对产品的研发、生产情况、产品的性质等了解最为全面和准确。 生产企业最为清楚变更的原因,变更的程度及对产品的影响。 对每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证。 (2)全面、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 评估变更对药品的影响,如对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行的评估 。 评估变更前后产品是否质量等同,临床等效。比较研究既包括溶出度、释放度等项目的比较,也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。 产品变更前后并不能保持等同或等效,则需要通过药学、生物学等系列研究工作,证明实施这种变更不会对产品品质产生负面影响。 (3)关于研究用样品的考虑 研究验证应采用中试以上规模的样品。 变更前后产品质量比较研究(如溶出度、释放度比较实验)一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行。 变更后样品稳定性试验一般采用1~3批样品进行3~6个月加速实验和长期留样考察 ※处方中辅料变更的总体考虑 (1)辅料的性质 是否为影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料? ? 非释药控制性辅料:如填充剂、助流剂等 ? 释药控制性辅料: ? 缓释材料种类或用量变更 ? 调节渗透泵等药物释放物质种类或用量变更 ? 经皮给药制剂中促渗剂种类或用量变更 特点 影响药物释放行为 很可能影响人体生物利用度 ※处方中辅料变更的总体考虑 (2)制剂的特性 对于不同特性制剂,处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。 缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放,生产和质控难度大,一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大,尤其是可能对体内生物利用度造成的影响,通过体外研究工作很难进行分析和预测,也很难通过体外研究工作说明问题。 三、制剂处方变更及案例分析 制剂处方变更 哪些变更情况属于Ⅱ类变更? 需满足哪些限定条件(前提条件)? 研究工作内容及研究工作的重点? 辅料用量II类变更研究验证工作的重点 根据剂型特性和药物性质,选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究。 药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药物释放行为(半固体制剂) 口服固体制剂 变更前后溶出/释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容,保证批间产品质量一致性 比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法。 Ⅱ类变更:关联变更 产品某一项变更往往不是独立发生的。 生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更; 处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更,或同时伴随药品包装材料的变更等。 ———将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。 举例1 研究工作 药物为水不溶性药物,改用乙醇制粒对晶型有无影响? 粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。 对药物溶出行为的影响? 处方及工艺改变前后样品溶出曲线基本一致。有关物质变化情况 无明显变化。 稳定性情况? 改变处方及工艺后三批样品室温放置19个月基本稳定。经与原稳定性实验资料比较,有效期与原产品一致(二年)。 生物等效性情况? 人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等效。 四、制剂生产工艺变更及案例分析 I类变更 具体变更情况——(1) ?生产过程——增加质量控制方法 ——严格控制限度 ?片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加加、删除或修改印字、标记等 五、常见问题分析 1、制剂处方工艺变更较大时应
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