【2017年整理】新的法规环境下制剂处方开发的关键考量_孙亚洲.ppt

二、处方前研究的重点内容 此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上 来就 直奔处方工艺研究而去”。 2.1 与制剂性能相关的原料药关键理化特性 （1）理化性质 1）物理性质：显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、吸湿性、溶解性等。 2）化学性质：稳定性等。 ---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关的各项性质”，都会影响制剂的处方和工艺的设计、制备过程和质量，只是严重程度大小而已，不能“厚此薄彼”，但不同项目研究的工作量和难易程度差异极大！ * Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. * 规格低5mg，水溶性较高，粒子为长形圆柱状，并不影响溶出度，而是流动相差，影响均匀度 Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. （2）与原研药的杂质谱对比及技术要求 分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严格控制，低的可以不一致！！！！！！ ---如出现高于质控限度以上（原料药通常为0.1%；口服制剂为0.2%；注射剂为0.1%，但安全性较高的抗生素注射剂如头孢类通常为0.2%）的杂质，且原研药无此杂质，则不可接受！推荐采用各种方式除去该杂质；或者进行毒理及大临床试验，证明其安全性并确定控制限度。但药审中心不推荐后者方法。 ---如有高于质控限度的杂质，研究确认原研药也出现同样的杂质，且该杂质量与原研药没有显著性差异，则可以接受；但有显著性差异，则要进行相关的动物安全性研究或提供文献资料证明其安全性。 * 众多研究人员存在的最大误区之一： 不是所有出现的（如只有万分之几的）杂质都必须一致！！！ Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 例：杂质谱的对比（分开进样，合并进样） * 自制品 原研药 Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. （3）生物药剂学分类 ---主要是针对固体口服制剂。 ---查询得到药物是属于BCSⅠ～Ⅳ的具体分类，会对药物制剂的处方工艺研究和溶出度方法建立、测定结果分析，特别是BE研究具有极高的指导意义。 ---BE豁免不要抱过大希望，只有FDA和欧盟明确规定可以豁免的，才能以文献资料为证据提交豁免申请；其它需要按照指导原则进行依据的研究，而其并不比做BE简单，甚至更为复杂！ * Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 2.2 原辅料相容性 （1）是在对原料药的理化性质已充分了解和研究、并对辅料的特性有充分了解的基础上进行。 （2）不是所有制剂都能够进行相容性试验，如乳膏、一些注射剂等。需要根据剂型的特点、制剂中原料药的特性、处方组成等合理设计。 举例：阿托伐他汀钙片 原料药稳定，与辅料配伍后不稳定，加入碳酸钙作为稳定剂。因此相容性试验需要做原料药以及原料药+碳酸钙混匀物，分别与其它辅料混合进行对比研究。 （3）试验条件：不局限于指导原则，结合工艺过程设计 ---如样品加入约5%水密封、或放在RH75%的环境下，置于50-60℃ 加热，最多30天；如期间已出现显著性变化，则即可停止。 --- 比例：应该根据制剂的剂量来合理选择。1∶5, 1∶10, 1∶20 或倒过来 * Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile