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医学科普

间充质干细胞治疗再生障碍性贫血的现状

全网发布：2012-07-0622:08

间充质干细胞（MSCs）是来源于中胚层的一类多能干细胞，具有强大的增殖能力和多向分化潜能，广泛存在于骨髓、外周血、脐血、胎盘、脂肪等组织中。近年来研究发现MSCs具有免疫抑制、支持造血等功能，与造血微环境的关系密切且与多种血液病的发生、发展及治疗有关，同时也被实验性应用于再生障碍性贫血（AA）患者并取得一定效果。

1MSCs治疗再生障碍性贫血的机制

目前应用MSCs治疗AA的研究仍处于探索阶段，其具体机制还未明确，但多数学者认为可以从以下几方面加以解释。

1.1免疫抑制作用

大多数AA患者的发病机制是T淋巴细胞功能亢进而介导的以造血器官为靶器官的自身免疫性疾病[1]。而最近的研究发现MSCs在体内外均有免疫抑制功能。Ringdén[2]等学者将骨髓或脐血来源的MSCs加入混合淋巴细胞液（MLC）中或加入有丝裂原刺激的淋巴细胞中，结果淋巴细胞的增殖活性均下降，并且这种抑制效应呈剂量依赖性。当MSCs：TLC为1:10000～1:10时，MSCs具有刺激T细胞增殖的作用，但当其比例为1:10～1：2.5时，MSCs对T细胞增殖有明显的抑制作用。MSCs对初始T细胞和记忆T细胞均有抑制作用[3]。关于MSCs的免疫抑制机制，不同的学者持有各自的观点。有的学者认为MSCs可能通过细胞与细胞间的接触或分泌可溶性细胞因子（如肝细胞生长因子、TGF-α）来抑制T细胞的活化增殖[4]。Beyth[5]等学者研究发现人类MSCs把单核细胞、树突状细胞等APCs阻滞在一种半成熟或畸形成熟的表型下，进而通过这些异常的APCs抑制T细胞增殖。有实验显示MSCs可以增加Treg细胞的数目，通过抑制性调节CD4+和CD8+的T细胞的活化与增殖，达到免疫的负调控作用[6]。然而还有学者认为T细胞的刺激物不同，MSCs的免疫抑制机制也不同。比如，在MLC中，MSCs可以增加IL-2和IL-2受体的转录和翻译，而在植物血凝素（PHA）激活的淋巴细胞中，IL-2和IL-2受体的表达水平下降。MSCs可以抑制刀豆蛋白A激活的淋巴细胞增殖，加入IL-2后，MSCs的抑制作用就会消失[4]。

1.2支持造血

众多体内外研究证明，MSCs具有支持造血，促进造血重建等作用。骨髓中造血干细胞的增殖分化需要与骨髓基质细胞、细胞因子、细胞外基质等造血微环境的相互作用。有实验显示MSCs表达造血细胞表面标志的相关配体，如细胞间粘附分子、血管粘附分子1、淋巴细胞功能相关性抗原3、CD27及活化的白细胞粘附分子。当MSCs与造血祖细胞长期培养时，MSCs能维持并增加CD34+的骨髓HSC的特异性集落形成单位[4]。有报道称在人类和鼠的造血系统中，只有造血干细胞（HSC）与基质细胞共同培养才能维持长期造血，且成功的骨髓移植依赖于与来源于供体的基质细胞共同移植，此发现提示在骨髓微环境中，基质细胞和HSC的相互作用对正常生理造血至关重要。Wang[7]等学者研究发现MSCs能为造血干祖细胞的增殖提供合适的微环境，且由MSCs表达的中性粒细胞粘附分子（NCAM）对HSC的扩增起重要作用。而有的学者则认为MSCs可以表达多种造血细胞因子，如干细胞因子（SCF）、Flt-3配体、白血病抑制因子、粒细胞集落刺激因子、白介素6、白介素11，从而具有支持造血功能[8]。还有的学者认为MSCs表达的黏附分子和细胞外基质在HSC的归巢中起重要作用[9]。Lazarus[10]等学者报道了28个患有恶性血液病的病人接受大剂量化疗后，又接受自体外周血HSC联合MSCs共同移植的情况。结果在无任何输血等支持治疗的情况下中性粒细胞计数＞500/ul和血小板计数＞20000/ul的中位时间明显缩短。提示在体内，MSCs可能会促进HSC的移植定位，然而仍需设置对照实验来加以证明。

1.3预防和治疗GVHD

由于MSCs具有免疫抑制功能，因此理论上认为MSCs可以预防或治疗GVHD。Ringdén[2]等学者发现MSCs输注是治疗严重的激素治疗无效的aGVHD的一种有效方法。他们将MSCs分别输入9个病人体内（8个有激素难治性Ⅲ-Ⅳ级的aGVHD，1个有广泛的cGVHD）。MSCs输注的平均剂量为1.0（0.7～0.9）×106/kg，同时设立了对照组。结果：有6个病人的aGVHD症状完全消失，2个病人输入后无反应并于不久后死亡，1个病人患上CMV感染的胃肠炎。其中有5个病人接受HSC移植后仍能存活2个月到3年，生存率明显高于对照组（P=0.03）。Blanc[11]等学者同样研究了输注MSCs治疗aGVHD的情况。有55个病人参与了这次实验，接受骨髓来源的体外扩增的MSCs输注。MSCs的平均输注剂