化学毒物在体内的生物转运与转化.ppt

**P450催化的主要反应类型①脂肪族与芳香族羟化②环氧化③杂原子（S-、N-、I-）氧化和N-羟化④杂原子（S-、N-、O-）脱烷基⑤氧化基团转移⑥酯裂解⑦脱氢第95页，共131页，星期日，2025年，2月5日**（2）黄素单加氧酶（flavin-containingmonooxygenase,FMO）位于肝、肾、小肠、脑和肺组织的微粒体，以FAD为辅酶，催化反应是需要NADPH和O2催化S、N、P杂原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反应。有5种亚型，具有物种或组织特异性。所以，FMO催化的反应与P450有交叉和重叠，但作用机制不同。第96页，共131页，星期日，2025年，2月5日**1）醇脱氢酶（ADH）2）醛脱氢酶(ALDH)3）二氢二醇脱氢酶4）钼羟化酶5）单胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6）过氧化物酶依赖性的共氧化反应毒理学意义：这些酶均可催化某些致癌物的代谢活化。（3）微粒体外的氧化反应第97页，共131页，星期日，2025年，2月5日**2.还原反应(reduction)参与反应的酶为细胞色素P450和黄素蛋白酶；此外，肠道菌群还原酶的活性较高。第98页，共131页，星期日，2025年，2月5日**还原反应（1）硝基和偶氮还原：经肠道菌群及P-450催化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。（2）羰基还原：位于肝、肾、脑等的胞浆中，催化酮类还原为仲醇。（3）醌还原：单电子还原产生半醌自由基等，引发脂质过氧化。（4）脱卤反应：有些可损害机体。第99页，共131页，星期日，2025年，2月5日**3.水解反应（hydrolysis）√酯酶和酰胺酶√肽酶√环氧化物水解酶第100页，共131页，星期日，2025年，2月5日**哺乳动物含有许多种水解酶，包括各种酯酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普鲁卡因）、酰胺（普鲁卡因酰胺）、硫酯（螺甾内酯）及磷酸酯（对氧磷）等功能基团的外源化学物。酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸；酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺；硫酯被分解为羧酸和硫醇。（1）酯酶和酰胺酶第101页，共131页，星期日，2025年，2月5日**在血液和组织中有许多肽酶可水解肽类。（2）肽酶（3）环氧化物水解酶催化由环氧化物与水的反式加成物，其产物是具有反式构型的邻位二醇。第102页，共131页，星期日，2025年，2月5日**Ⅱ相反应中，指化学毒物原有的或经Ι相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。结果：水溶性增加（甲基化和乙酰化除外），排泄增加，但也可引起代谢活化。结合反应主要在肝脏进行。（二）Ⅱ相反应（结合反应）第103页，共131页，星期日，2025年，2月5日根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：结合反应葡萄糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合与硫酸结合第104页，共131页，星期日，2025年，2月5日**是Ⅱ相反应中最主要的一种，由UDP—葡糖醛酸基转移酶催化对毒物的代谢（解毒和活化）具有重要的作用。辅因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）凡是本身含有或经代谢生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基团都可发生该反应。1.葡糖醛酸结合第105页，共131页，星期日，2025年，2月5日**硫酸结合反应的辅因子是3’—磷酸腺苷—5’—磷酸硫酸（PAPS）在磺基转移酶作用下，生成硫酸酯。底物主要是含有-OH的毒物，含有-NH2、-SH基团都也发生该反应2.硫酸结合第106页，共131页，星期日，2025年，2月5日**谷胱苷肽S—转移酶（GST）催化还原性GSH与含有亲电子C、N、S、O的毒物反应，生成结合物。在亲电子剂解毒和消除自由基中具有重要作用谷胱苷肽S—转移酶主要在细胞的细胞质（细胞液）中3.谷胱苷肽结合第107页，共131页，星期日，2025年，2月5日**不是毒物结合的主要方式。甲基化反应的辅因子S—腺苷甲硫氨酸（SAM）供给甲基。甲基转移酶甲基化反应可分为N—、O—、S—甲基化。这种结合形成的产物虽然可能比母体毒物水溶