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卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2025版）
卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，5年生存率长期徘徊在40%左右。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的问世改变了卵巢癌的治疗模式，患者生存获益显著。中华医学会妇科肿瘤学分会已先后发布两版PARP抑制剂临床应用指南，并基于不断更新的临床数据和经验，修订并发布了2025版指南以规范药物使用。本版指南在既往版本基础上，结合最新循证医学证据和临床实践经验进行了全面修订，旨在为临床医师提供更加科学、规范的PARP抑制剂应用指导。
本指南采用中华医学会妇科肿瘤学分会临床诊疗指南推荐类别，见表1。
*本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。本指南不涉及国内未上市的PARP抑制剂。本指南临床研究中乳腺癌易感基因（BRCA）突变为致病性或可能致病性突变。
1PARP抑制剂及其作用机制
PARP抑制剂经历了3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。
1.1作用机制
BRCA1/2是抑癌基因，参与DNA损伤修复和细胞生长调控。其突变会导致同源重组缺陷（HRD），使双链DNA断裂无法通过同源重组修复（HRR），进而引发癌变。PARP在单链DNA修复中起关键作用。在HRD肿瘤细胞中，PARP抑制剂通过阻断单链修复，与未修复的双链断裂共同产生“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂的作用机制
竞争性抑制：与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）竞争PARP活性位点，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成。
捕获作用：结合PARP1/2的NAD+结合口袋，稳定DNA-PARP复合物，阻止其解离（“trapping”），从而阻碍后续DNA修复。
此外，PARP抑制剂不仅对BRCA突变或HRD阳性卵巢癌有效，对铂敏感患者也可能获益，可能与“捕获”机制相关。
1.2药理学特性
不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同，已获FDA、NMPA批准的几种PARP抑制剂在生物利用度、半衰期、代谢酶和组织分布等方面各有优势，见下表。
1.3获批情况
目前美国FDA批准4种PARP抑制剂、中国NMPA批准5种PARP抑制剂应用于临床，其适应证见表2。
1.4应用PARP抑制剂的生物标志物
BRCA基因突变或HRD是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。
1.4.1BRCA基因检测
BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物。BRCA基因突变包括胚系BRCA（gBRCA）突变和体细胞BRCA（sBRCA）突变，从肿瘤组织检测的BRCA突变用组织细胞BRCA（tBRCA）突变描述。国内外多采用二代测序（NGS）检测，突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。BRCA基因检测报告解读（胚系变异）依据国际癌症研究机构（IARC）分类标准（表3）。
本指南推荐卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。
1.4.2HRD检测
除BRCA1/2基因突变外，其他HRR基因，如RAD51、ATM、PALB2、MRE11等损伤或缺失也会导致HRD，HRD作为PARP抑制剂敏感的生物标志物已应用于临床。HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从约占25%的BRCA突变人群扩大到约占50%的HRD阳性人群。HRD可通过同源重组相关基因突变检测和基因瘢痕检测两种方式判断。前者是从基因水平利用NGS平台对同源重组相关基因进行检测。
该方法存在一定的缺陷：（1）除BRCA基因外，其他基因的检出率均较低；（2）不同的HRR基因通道纳入基因存在差异，缺乏公认的标准；（3）不论是HRR基因通道还是HRD基因瘢痕检测均无法检出同源重组通路基因表观遗传改变（如BRCA1启动子区甲基化），因此存在一定的假阴性比例；（4）不同基因对同源重组通路功能影响不同，缺乏量化指标；（5）经济成本效益也需要考虑并知情告知。目前PARP抑制剂临床试验中的HRD检测方法多采用后者，它不仅可以检测BRCA状态，还可以分析基因不稳定状态类型。
2卵巢癌的一线维持治疗
卵巢癌一线维持治疗是对新诊断卵巢癌患者完成初始化疗后达到临床完全缓解（CR）或部分缓解（PR）者所给予的后续维持性治疗，旨在推迟复发，改善生存预后。近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验，疗效显著，已成为部分卵巢癌患者一线维持治疗的标准选择。
2.1奥拉帕利相关研究
关键结论总结：
SOLO-1：奥拉帕利显著延长BRCA突变患者PFS和OS，中国人群与全球一致；
PAOLA-1：奥拉帕利+贝伐对BRCA突变/HRD阳性患者PFS/OS获益显著，HRD阴性无获益；
DUO-O：三联维持治疗（奥拉帕利+贝伐+度伐）在BRCA野生型/HRD阳性人群