药物的体内过程和药物代谢动力学.ppt

二、分布药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程称分布(distribution)，大部分药物的分布属于被动转运影响因素：药物与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力毛细血管通透性、器官和组织的血流量药物的脂溶性、pKa、局部pH转运载体的数量和功能状态特殊组织膜的屏障作用第31页，共78页，星期日，2025年，2月5日(一)血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白结合形成结合型药物(bounddrug)，与游离型药物(freedrug)同时存在于血液中，并以一定百分数的结合率达到平衡弱酸性药物主要与白蛋白结合；弱碱性药物与白蛋白、脂蛋白、β-球蛋白及?1酸性糖蛋白结合药物和血浆蛋白的结合符合：[DP]/[PT]=[D]/(KD+[D])血浆蛋白结合率的决定因素：游离型药物浓度、血浆蛋白量和药物与血浆蛋白的亲和力(解离常数KD值)第32页，共78页，星期日，2025年，2月5日特点与意义药物与血浆蛋白的结合是疏松的、可逆的，结合型药物与游离型药物处于动态平衡结合型药物不能跨膜转运，暂时贮存于血液中；不呈现药理活性；不易穿透毛细血管壁；不能通过血脑屏障；不被代谢灭活；不经肾排泄只有游离型药物能跨膜转运并发挥药理活性特异性低，在同一结合点上的与血浆蛋白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换，使游离型药物浓度剧增，如保泰松与华发林血浆蛋白结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如稍增药量，可使血浆游离药物大增血浆蛋白含量过低或变质，可增加游离药物第33页，共78页，星期日，2025年，2月5日(二)器官血流量组织器官的血流量和膜的通透性决定药物的分布速度血流丰富的器官(肝、肾、肺、脑等)药物分布较快，尤其是在早期，随后还可再分布如静脉注射麻醉药硫喷妥钠，首先分布到血流量大的脑组织发挥作用，随后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，使病人迅速苏醒，这种现象称为药物在体内的再分布(redistribution)第34页，共78页，星期日，2025年，2月5日(三)组织细胞结合药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性碘集中在甲状腺，钙沉积于骨骼，肝内氯喹浓度高，庆大霉素与角质蛋白亲和力强药物在体内的一种贮存方式，如脂肪组织是脂溶性药物的巨大储库，如硫喷妥钠不可逆结合则引起毒性反应，如四环素引起小儿生长抑制、牙齿变黄或畸形第35页，共78页，星期日，2025年，2月5日(四)体液的pHpH7.0pH7.4细胞外，弱酸性药物解离增多，细胞外液浓度高于细胞内液；升高血液pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运；降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移弱碱性药物则相反如巴比妥类中毒时以碳酸氢钠碱化血液和尿液第36页，共78页，星期日，2025年，2月5日(五)体内屏障1.血脑屏障(blood-brainbarrier)是血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的三种隔膜的总称脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，毛细血管外表面为星形胶质细胞包围只有脂溶性高的药物才可以简单扩散的方式通过血脑屏障新生儿血脑屏障发育未全，易受药物影响血脑屏障的通透性可改变，脑膜炎时，对青霉素的通透性增高第37页，共78页，星期日，2025年，2月5日2胎盘屏障(placentalbarrier)胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称胎盘屏障胎盘对药物的转运其实并无屏障作用几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内孕妇应禁用致畸或对胎儿有毒性的药物3血眼屏障(blood-eyebarrier)是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液宜局部用药，滴眼或眼周边注射脂溶性或小分子药物较易通过第38页，共78页，星期日，2025年，2月5日三、代谢(一)药物代谢的作用药物在体内所发生的化学结构的改变，即药物转化(transformation)，或称生物转化，又称药物代谢(metabolism)药物作为一种异物进入体内后，机体动员各种机制使药物从体内消除代谢是药物在体内消除的重要途径药物代谢途径的多种性不同种族和个体间可有不同途径和程度的代谢代谢形式，决定于给药剂量、药物相互作用、机体的肝、肾功能第39页，共78页，星期日，2025年，2月5日生物转化的意义药物经转化后，药理作用减弱或消失(失活)药理作用可发生活化，出现作用(如抗癌药)代谢产物仍保持母体原有的药理学活性，但强度可能改变，作用或毒性增强(包括致突变、致癌、致畸)转化也是