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间充质干细胞源性外泌体在创伤性脑损伤治疗中的研究进展

黄子芮梁文佳朱青云郭海星陈奎申皓宇杨有雷程兴博迁荣军

[摘要]?间充质干细胞是具有自我更新和分化成多种类型细胞潜能的多能干细胞，其分泌的含有遗传信息的外泌体以旁分泌方式安全、高效地促进组织器官的发育、修复和再生，可避免直接移植干细胞所带来的风险。在创伤性脑损伤的治疗中，间充质干细胞源性外泌体可穿过血-脑脊液屏障，促进神经修复和再生，极大地改善患者预后。本文就间充质干细胞源性外泌体的结构、功能及其在创伤性脑损伤治疗中的研究进展作一综述，为间充质干细胞源性外泌体的临床应用提供依据。

[关键词]?间充质干细胞源性外泌体；创伤性脑损伤；临床应用

[中图分类号]?R641????[文献标识码]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.030

1??TBI概述

1.1??TBI的发病机制

1.2??TBI的临床治疗

目前，TBI的治疗方法主要有外科手术、自发功能恢复及康复训练等，其治疗方法依据疾病的严重程度而有所差异，需根据患者的具体情况制订治疗方案。研究表明，约20%的癫痫患者由TBI所致，因此临床上对癫痫发作的预防显得尤为重要[7]。研究发现，胶质纤维酸性蛋白、泛素羧基末端水解酶L1等可检测正在发生的损伤并预测预后，是TBI所致损伤的生物标志物[8]。一般而言，外科手术是TBI治疗所必需。去骨瓣减压术通过切除大部分颅顶降低颅内压并减少后遗症。然而，目前尚无改善TBI患者脑部功能、降低其病死率的有效药物，这促使研究者将研究重点转移至神经修复和康复领域。

MSC具有神经再生和安全性高等特点，研究前景广阔。外源性给药时，MSC与脑实质内细胞相互作用，可刺激轴突生长，促进神经修复[9]。MSC通过分泌因子发挥作用。研究表明，MSC和MSC-Exo对TBI患者的治疗效果几乎相当；相较于细胞疗法，MSC-Exo具有较低的免疫原性、易储存、易摄取、易通过血-脑脊液屏障的优点；相较于人工合成载体，MSC-Exo可更稳定地存在于血液循环中，同时能避免细胞吞噬和溶酶体降解[9-10]。因此，MSC-Exo是一种非常理想的给药方式。

2??外泌体概述

2.1??外泌体的结构与功能

2.2??MSC-Exo

MSC是一种多能干细胞，因其具有自我更新能力及多向分化潜能而被应用于受损神经组织的修复中。MSC不仅能分化为成骨细胞、软骨细胞、神经元和脂肪细胞等，还可支持造血和干细胞植入。更重要的是，MSC产生的与细胞增殖、免疫有关的分泌因子在组织修复中发挥关键作用，可为再生医学中的细胞疗法提供理想的细胞来源[2]。MSC发挥神经再生效应是通过其分泌的外泌体实现的。MSC-Exo是当前使用最广泛的干细胞源性外泌体之一，其他常见外泌体来源还有骨髓、脐带、脂肪和滑膜[14-15]。MSC-Exo的内容物因来源不同有其各自的特点，除常见的表面标志物外，还包含特殊的膜结合蛋白如CD73、CD44和CD29[16]。MSC-Exo的分泌及其所含有的蛋白质和核酸受到环境变化的影响，受损细胞释放的外泌体可重调MSC，MSC释放的外泌体可促进受损细胞的修复。此外，体内和体外研究表明，外泌体可被荧光标记[17]。

3??MSC-Exo在TBI治疗中的应用

MSC移植技术日益成熟，但仍无法避免细胞移植所带来的衰老、功能丧失、移植率和存活率低及伦理等问题，其临床应用面临一定的挑战。MSC-Exo治疗具有诸多优势。MSC-Exo作为一种信号分子，与MSC的作用相同，且具有较MSC更稳定的膜结构以保护其内容物的完整性。MSC-Exo的体积小、活性高、分布广泛、免疫原性低，可安全高效地参与信息交换，尤其是其通过血-脑脊液屏障的能力使其成为神经系统疾病治疗中将药物输送至大脑的潜在载体[18]。

在TBI的治疗中，MSC-Exo可促进神经和血管的恢复与再生，抑制神经炎症反应，保护细胞。Zhang等[19]首次证实，骨髓MSC-Exo可有效改善TBI大鼠的神经和血管重塑，减少TBI大鼠的炎症反应。不同的培养环境会影响MSC-Exo的内容物。TBI大鼠模型研究发现，三维条件培養的MSC-Exo较二维条件培养的MSC-Exo在促进大鼠空间学习方面的效果更好[10]。Williams等[20]首次应用TBI和失血性休克的约克夏猪模型进行实验，模拟整个发病和治疗过程，结果显示接受人MSC-Exo治疗的猪较对照组神经系统功能恢复地更快。

4??小结与展望

当前MSC-Exo的相关研究尚处于基础研究阶段，但随着医学研究和生物工程技术的不断发展，MSC-Exo有望成为神经系统疾病临床治疗的有效方法之一。未来应致力于研究MSC-Exo治疗TBI的具体分子机制、作用靶点、信号通路、不良