高压氧通过调控小胶质细胞功能治疗创伤性脑损伤的研究进展.doc

高压氧通过调控小胶质细胞功能治疗创伤性脑损伤的研究进展

【摘要】抑制神经炎症反应是创伤性脑损伤(TBI)治疗的重点和难点。小胶质细胞是中枢神经固有的巨噬细胞，在TBI后神经炎症的发生发展中具有重要作用。高压氧(HBO)可通过调控小胶质细胞功能抑制神经炎症。笔者对小胶质细胞与TBI后的神经炎症反应、HBO治疗TBI的研究进展、HBO对小胶质细胞极化状态

的调控作用进行阐述，为高压氧治疗TBI提供理论依据。

【关键词】创伤性脑损伤；高压氧；小胶质细胞；神经炎症

创伤性脑损伤(traumaticbraininjury,TBI)是导致成人和儿童残疾或死亡最常见的原因之一，发生率和死亡率高。全世界每年有超过5000万的TBI患者[1],中国是世界上TBI患者绝对数量最多的国家，目前我国TBI每年新增患者超过100万[2],其中重型颅脑损伤的死亡率20%、严重残废率50%[3]。TBI重症患者常遗留有明显的神经功能障碍，给家庭和社会造成巨大的负担。高压氧(hyperbaricoxygen,HBO)是治疗TBI的常用方法，可抑制神经炎症反应[4-5],但其具体的分子机制尚不明确。小胶质细胞在TBI后迅速被激活参与神经炎症反应，HBO可通过调控小胶质细胞功能发挥抑制神经炎症的作用。笔者对TBI后HBO对小胶质细胞功能的调控作用进行阐述，为HBO治疗TBI提供理论

依据。

一、小胶质细胞与TBI后的神经炎症反应

TBI导致的损伤包括原发性和继发性的损伤。原发性损伤是指创伤发生瞬间

造成的损伤，主要包括脑挫裂伤、弥漫性轴索损伤和脑出血等；继发性损伤主要

为逐渐加重的脑水肿，使颅内压升高、脑灌注减少，最终导致脑组织缺血缺氧和各种神经功能障碍，是患者致死、致残的主要原因[6]。神经炎症的级联反应是继发性损伤的重要一环[7],炎症反应是TBI后病理生理反应的重要环节并持续存在，具有促进损伤修复和加重损伤的双重作用，也是TBI继发性损伤的重要原因。减少后遗症和继发性损伤的严重程度一直是TBI治疗的重点和难点，减

轻或抑制TBI后的神经炎症反应成为治疗的一个切入点[8]。

1.小胶质细胞在TBI后的表型变化：小胶质细胞是定居在中枢神经系统的巨噬细胞，是脑内主要的免疫细胞，在脑部炎症、免疫和变性过程中发挥重要作用。作为巨噬细胞，小胶质细胞可以迁移到受伤部位，建立一个保护环境以减轻伤害。与其他中枢神经系统损伤一样，小胶质细胞在TBI后被迅速激活，可极化为M1

和M2两种表型，对应于神经毒性和神经保护的作用。M1型小胶质细胞可分泌大

量的促炎细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)-12、肿瘤坏死因子-a

(tumornecrosisfactor,TNF-a)、IL-6、IL-1β和一氧化氮等，产生

神经毒性作用并加重炎症反应；M2型小胶质细胞可吞噬细胞碎片或坏死的神经元，同时释放IL-4、IL-10、转化生长因子-β等抗炎因子及营养因子，并可促进损伤区域的新生血管形成，减轻神经炎症、促进神经元存活，发挥神经保护作用[9-10]。在神经系统的慢性炎症过程中，小胶质细胞M1/M2表型平衡被破坏[11]。TBI后小胶质细胞的极化过程是动态变化的，在不同阶段M1和M2表型的表达不同。Wang等[10]发现，小胶质细胞的动态反应表现为TBI后短暂的M2表型表达为主，随后持续转向M1表型表达为主。在中至重度TBI之后，M1表型的小胶质细胞占据主导并持续数月至数年[12],同一小胶质细胞还可在

不同时间点同时表达M1和M2表型标志物[13]。因此，TBI后小胶质细胞的极

化是动态可调控的。

2.小胶质细胞在TBI后神经炎症中的作用：小胶质细胞除通过分泌炎症因子外，还可通过破坏受损脑组织的血管功能加重炎症反应。脑损伤后小胶质细胞迅速被激活并募集到受损区域的血管周围，吞噬血管内皮细胞，伤后72h即可使血管解体，导致血管损伤和血脑屏障的破坏[14]。与血管接触的小胶质细胞最初通过紧密连接蛋白Claudin-5的表达维持血脑屏障的完整性，并与内皮细胞进行物理接触。在持续炎症期间，小胶质细胞吞噬星形胶质细胞末端并损害血脑屏障功能[15]。随着血脑屏障的破坏，外周血液循环中的免疫细胞如中性粒细胞和巨噬细胞进入脑损伤区，释放大量促炎细胞因子等物质，进一步加重炎症反应和继发性损伤。研究表明，小胶质细胞在TBI后过度激活有