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铁死亡在肺纤维化中的研究进展

冯滢滢李婷董昭兴

[关键词]?肺纤维化；铁死亡；活性氧；脂质过氧化

[中图分类号]?R563????[文献标识码]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.024

1??铁死亡

1.1??铁死亡概述

铁死亡是一种不同于细胞凋亡、焦亡、自噬、坏死的新型的细胞死亡方式，以游离二价铁离子依赖的细胞膜多不饱和脂肪酸LPO为特点，Fe2+可通过芬顿反应直接催化过氧化氢（hydrogen?peroxide，H2O2）为羟基自由基，促进细胞内活性氧（reactive?oxygen?species，ROS）聚集和LPO[7-8]。铁死亡的形态特点：细胞膜断裂和出泡；线粒体萎缩，双层膜密度增高，嵴减少；细胞核形态变化不明显，但缺乏染色质凝集[5-6]。相关研究表明铁死亡在器官损伤、神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、肿瘤等疾病中发挥重要作用，已成为一个有前景的治疗靶点[3]。

1.2??铁死亡调控机制

1.2.1??抗氧化系统??SLC7A11-还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione?peroxidase?4，GPX4）轴构成防御铁死亡的主要细胞系统（图1）。GPX4将脂质过氧化物解毒为对应的醇，在防御铁死亡中发挥重要作用[6-7]。GSH是GPX4的辅因子，由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸在谷氨酰半胱氨酸连接酶（glutamate?cysteine?ligase，GCL）和谷胱甘肽合成酶（glutathione?synthetase，GSS）的作用下合成，其中半胱氨酸是限速前体[8-9]。胱氨酸/谷氨酸反向转运体（the?cystine/glutamate?antiporter?system，System?Xc-）由轻链亚基SLC7A11和重链亚基SLC3A2组成[6，?9]。细胞可通过SLC7A11摄取胱氨酸，进而在细胞内转化成半胱氨酸[6]。除System?Xc-介导的胱氨酸转运外，细胞还通过转硫途径（sulphur-transfer?pathway）产生半胱氨酸[6，?9]。ATF3、P53、BAP1、自噬效应蛋白beclin1等可抑制SLC7A11的表达，从而减少胱氨酸

的摄取，促进铁死亡[9-12]。相反，ATF4与SLC7A11的启动子结合，激活其表达，从而抑制铁死亡[9]。核因子E2相关因子2（nuclear?factor-E2-related?factor?2，Nrf2）是调控氧化应激及铁死亡的重要的转录因子。在氧化应激状态下，Nrf2与Kelch样ECH关联蛋白1（Kelch-like?ECH-associated?protein?1，Keap1）解离后易位至细胞核，与抗氧化反应元件（antioxidant?response?element，ARE）结合，发挥抗氧化及抑制铁死亡的作用；Nrf2的靶基因包括SLC7A11、GPX4、GCL和GSS[5，?9]。

NADPH-FSP1-CoQ10?H2为另一个铁死亡防御系统。铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis-suppressor-?protein?1，FSP1）位于质膜上，作为氧化还原酶发挥作用，通过消耗还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide?adenine?dinucleotide?phosphate，NADPH），将泛醌（coenzyme?Q10，CoQ10）还原为泛醇（coenzyme?Q10?H2，CoQ10?H2），CoQ10?H2通过捕捉亲脂性氧自由基从而抑制铁死亡[8，?13]。

DHODH-CoQ10?H2系统是铁死亡的线粒体局部防御系统。二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate?dehydrogenase，DHODH）是线粒体内膜中的黄素依赖性酶，催化嘧啶核苷酸合成的第4步反应，可将二氢乳清酸（dihydroorotate，DHO）氧化为乳清酸（orotic?acid，OA），将CoQ10还原为CoQ10?H2。CoQ10?H2是一种自由基捕获型抗氧化剂，可抑制线粒体中的LPO。因此，DHODH通过促进线粒体内膜中CoQ10?H2的产生来抑制线粒体铁死亡[9]。

GCH1-BH4系统可通过清除细胞或线粒体内自由基抑制LPO和铁死亡。四氢生物喋呤（tetrahydrobiopterin，BH4）是一种有效的自由基捕获抗氧化剂，可单独或与维生素E协同发挥作用，防止脂质膜被氧化。鸟苷三磷酸环水解酶1（GTP?cyclohydrolase?1，GCH1）是GTP合成BH4途径中的起始酶及限速酶[7-9]。

1.2.2??铁稳态调节系统??铁死亡与铁过载有关，膜蛋白转铁蛋白受体（transferrin?r