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脓毒症相关急性肾损伤的研究现况

郭思帅郭峻氚

[关键词]?脓毒症相关急性肾损伤；病理生理机制；生物标志物

[中图分类号]?R692.5????[文献标识码]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.024

脓毒症是细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征，其特征是宿主对感染反应失调，导致危及生命的器官功能障碍。急性肾损伤（acute?kidney?injury，AKI）是以肾小球滤过率急剧降低为主要特征的肾脏病变。据统计，脓毒症占AKI危重患者的45%～70%。尽管脓毒症是导致AKI的常见因素，但脓毒症具有复杂而独特的病理生理机制，使得脓毒症相关急性肾损伤（sepsis-associated?acute?kidney?injury，S-AKI）不同于其他AKI。本文对S-AKI的定义、流行病学、生物标志物在危险分层和诊治中的作用及病理生理学研究进展作一综述。

1??S-AKI的定义和流行病学

1.1??定义

S-AKI目前尚无被普遍接受的定义，一般参照第三次脓毒症和脓毒性休克定义国际共识[1]和改善全球肾脏病预后组织标准[2]定义S-AKI。S-AKI的发生可由感染或宿主对感染反应的直接机制导致，也可由脓毒症治疗中引起不良后果的间接机制导致[3]。

1.2??流行病学

2??S-AKI的病理生理

S-AKI的病理生理机制复杂，尚未完全明确。既往理论将S-AKI解释为总体肾血流量下降和原发或继发性肾小管上皮细胞坏死。缺血、缺氧性损伤可导致大量的上皮细胞死亡[8]。然而，随着研究的不断深入，产生另一种观点，即S-AKI的发生可不受肾血流量的影响。S-AKI可在高灌注和血流动力学相对稳定的状况下发生，这表示肾血流量和肾功能之间可能不相匹配[6]。Gomez等[9]研究表明，脓毒症诱导的AKI虽不排除肾血流量下降，但有时可在肾血流量增加的情况下发生。研究表明，从S-AKI患者活检或尸检中得到的资料不足以证明急性肾小管坏死为主要病变，表明肾小管坏死的程度与脓毒症诱导的AKI的严重程度不相匹配[10-11]。由这些观点产生的矛盾表明，多重病理生理机制可能同时导致脓毒症患者发生AKI。

2.1??免疫炎症介导

不同的损伤相关分子模式和病原相关分子模式（如脂多糖、脂磷壁酸和孔蛋白）对模式识别受体如Toll样受体（Toll-like?receptor，TLR）和Nod样受体具有亲和力，可诱导体液和细胞介导的全身炎症反应。这种失调的炎症反应在S-AKI进程中发挥重要作用，TLR是主要的模式识别受体，可通过多种病原相关分子模式分子介导细胞信号级联[12]。TLR在先天性免疫启动过程中发挥核心作用，以对抗侵入的微生物。肾小管上皮细胞也表达TLR，尤其是TLR2和TLR4[13]。Wang等[14]证实肾实质中表达的TLR2在诱导炎症和损伤中起重要作用。

2.2??凝血功能异常

Iba等[15]认为细菌的内毒素和外毒素及单核巨噬细胞上的组织因子表达促进脓毒症患者的凝血功能异常。脓毒症患者的凝血反应与炎症因子密切关联，促炎细胞因子尤其是白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和腫瘤坏死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）的产生破坏血管内皮细胞维持血液流动性的功能，随着凝血因子Ⅶ的过度释放与激活，导致纤维蛋白酶原被酶解产生广泛的纤维蛋白沉积在肾小球毛细血管管腔内，纤维蛋白沉积可通过多种方式损害肾小球、参与炎症反应，继而造成肾脏血流动力学不稳定、肾小球滤过率下降而发生急性肾衰竭。研究表明，细胞因子IL-1和TNF-α的存在可显著削弱蛋白质的合成并阻碍凝血途径，促进凝块的产生，进而导致肾小球滤过率下降、血流量减少损害肾脏功能[16-17]。

2.3??线粒体自噬

3??生物标志物

3.1??miR-22-3p

微RNA（microRNA，miRNA）作为内源性非编码RNA分子，是降解信使RNA或抑制其靶基因翻译的重要介质。miR-22-3p是S-AKI相关的miRNA之一。与非AKI患者相比，S-AKI患者的miR-22-3p表达降低。Zhang等[20]研究表明，血清和尿miR-22-3p在脓毒症诱导的AKI患者中降低，可作为预测脓毒症患者发生AKI的指标之一，此外，该研究还发现miR-22-3p通过靶向凋亡诱导因子线粒体相关因子1参与肾细胞凋亡的调控。Wang等[21]证实第10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶是miR-22-3p的直接靶点，且miR-22-3p下调第10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶以抑制脂多糖诱导的炎症反应，从而缓解脓毒症诱导的AKI。

3.2??肾损伤分子-1

肾损伤分子-1（kidney?injury?molecu