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中药毒理学 许 立 南京中医药大学药学院 江苏省中药药效与安全性评价重点实验室 2012年9月 第一讲 毒理学与中药毒理学 一、中药毒理学产生背景 安全、有效是药物的基本属性 中药及中药制剂安全性问题日受关注 背 景 中草药一向被认为具有毒副作用少、使用安全的特点。 近年来有关中药引起的不良反应和药源性疾病的报道日趋增多,如： 1、日本的“小柴胡汤事件” 2、新加坡的“小檗碱事件” 3、 “中草药肾病” 4、近年出现的中药注射剂不良反应等事件 中药的安全性问题成为医、患及社会甚至国际医学界普遍共同关注的焦点 全球中药ADR的几大事件 1、美国FDA已批准麻黄、麻黄硷及其盐类做为非处方药用于感冒、哮喘及呼吸道过敏的治疗。但后来发现其有较多的副作用。如升高血压(重者可诱发中风) 、失眠、肝炎(升高转氨酶)、腹泻、皮炎、疲劳等。1995年底在华盛顿举行专家听证会，对麻黄使用提出了三项建议：A、标签警告：标签内容包括过量使用的危害；在无专业医师推荐下不得连续服用超过七天；不得售给18岁以下患者。B、成品形式防范：主要是指含麻黄的食品补充剂，防止因食饮该类产品而误服过量麻黄硷。(2004年FDA发布最终规定，禁止含麻黄碱（麻黄）饮食补充剂的销售，因为这类补充剂含有导致人体疾病或伤害的不合理风险 )。3、推荐剂量：麻黄的摄取剂量规定，总麻黄硷为25mg/次；麻黄硷为20mg/次；每天最多服四次。按中草药麻黄之麻黄硷含量为2%计，麻黄的日最大量是4克。 1990至1992年间，比利时的一家减肥诊所给当地妇女用含中药防已、厚朴的减肥制剂，导致了多例肾脏中毒病例。临床呈渐进性贫血，轻度肾小管蛋白尿，最后肾功能衰竭。停药后，肾衰进程仍持续数月至数年，以至一半病人需透晰治疗，先期发现的48例中有18例做了肾移植手术。病理上发现肾小管坏死、萎缩、消失。少数可见不典型肾乳头癌。防已经验证是马兜玲科广防已(马兜玲酸中毒)，厚朴之厚朴酚亦被证实有毒性。 93年首次被西方权威医学杂志“柳叶刀”(Lancet)报导。前后发现中毒病例超过80人，被命名为“中草药肾病” (Chinese?Herbs?Nephropathy?CHN)。这一减肥中药悲剧，在国际上给中草药造成了极坏的负面影响，对中药安全性的质疑被提到了前所未有的高度。现在看来，是由于无毒的木防已被毒性极大的广防已误用，以及不加辩证，不讲配伍的中西药混用，久用而致。 我国迄今已有157报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场 1990年，日本厚生省宣布首先对小柴胡汤应用现代医学、药学的再评价方法确认其安全性和有效性。 1994年厚生省对小柴胡汤改善肝病患者的肝功能障碍之功效予以认可，于是该方作为肝病用药被正式收入国家药典，小柴胡汤成了肝病患者治疗首选药物，且贯穿治疗全程，例如，一患者连续三年服用，累积服用了7.5公斤小柴胡汤制剂。 1995年，小柴胡汤制剂的年销售额超过当年日本医疗保险范围内147种汉方制剂总销售额的25%。 1996年3月，媒体披露：自厚生省认可小柴胡汤治疗肝病功效以来的两年内，有88名慢性肝炎患者因服用小柴胡汤而致间质性肺炎，更有10例死亡。厚生省立即发出紧急通知。 小柴胡汤或柴胡、半夏、黄芩等拆方做淋巴细胞刺激实验呈阳性反应。其中以黄芩最敏感。这种所谓“小柴胡汤药物性肺炎”三年报告出35例，引起?了医学界的重视。小柴胡汤有如此毒副作用，在历史上也是首次发现。是直接毒性，还是变应性原因，尚有争论。 小柴胡汤是中医的经方之一，有地滋们宣扬慢性肝炎、肝硬化临床上不见小胡汤方证，仍可长期服用小柴胡汤，正是违反了中医辨证论治原则，使患者“精气内伤不见于外，是所独失也”。这正是造成间质性肺炎的主要原因，而不是小柴胡汤有副作用。 ?4、新加坡的黄连毒性事件 ?1978年10月6日，新加坡卫生部依该国“药物咨询委员会”的建议，发布??“1978毒药法令”宣布“黄连及其所含小檗硷为毒物，禁止买卖及临床使用”。认为黄连能使G6PD(葡萄糖6磷酸脱氢酶)缺乏者的红细胞破坏，产生核黄疸性脑损伤。 这一法令的依据是黄学文等的“新加坡之核黄疸病”等研究报告，认为母亲产前用过中草药的华人血统新生儿血胆红素高于母亲未用过中草药者，以及另一个体外试验：“黄连煎液加入新生儿脐带血清的离体系统中，发现黄连可置换出与血清白蛋白结合的胆红素，从而升高了血清中的游离胆红素”据称有“加重新生儿核黄疸的危险性”云云。 该研究缺乏大规模临床观察之病历统计及直接的动物实验证据。中国、台湾学者直接的人体、动物实验证实黄连对新生儿无毒，但又指不出确