儿童特发性膜性肾病的特点探讨.doc.doc

　　儿童特发性膜性肾病的特点探讨 膜性肾病（ Membranous nephropathy,MN） 是以肾小球基底膜（ Glomerular basement membrance,GBM） 上皮细胞下免疫复合物沉积伴 GBM 弥漫增厚为特征的一组疾病，根据病因可分为特发性膜性肾病（ Idiopathicmembranous nephropathy,IMN） 和继发性 MN 两大类。在成人肾病综合征患者中 MN 约占 20% ~ 35%,是最常见的病理类型，而在儿科肾病综合征患者中 MN 仅占1% ~ 5% ,且儿童以继发性 MN 为主[1].目前临床上对儿童 IMN 的认识不够，本文就发病机制、临床表现、病理特点、治疗进展及预后几方面来探讨儿童 IMN 的特点，以供临床医生参考。 　　 　　1 发病机制 　　目前认为 IMN 发病机制是由于自身抗体识别肾小球足细胞的靶抗原，在 GBM 上皮细胞下形成原位免疫复合物，激活补体形成膜攻击复合物（ C5b-9） 及氧自由基，从而刺激足细胞释放炎症介质引起 GBM 损伤，引发蛋白尿及低蛋白血症等临床症状[2-5].近年来，中性肽链内切酶（ Neutral endopeptidase,NEP） 、M 型磷脂酶 A2受体（ Phospholipase A2 Receptor,PLA2R） 等原位抗原的发现是 IMN 发病机制研究的重要进展，其中 M 型PLA2R 是目前热点的研究方向。 　　1. 1 新生儿 MN 与 NEP 　　2002 年，Debiec H 等[6]报道明确了 NEP 是诱发新生儿 MN 的抗原。研究发现 NEP 突变基因的孕妇因体内缺乏 NEP,孕育正常胎儿时将产生 NEP 抗体，该抗体通过胎盘进入胎儿体内与胎儿足细胞上的 NEP 结合，导致上皮下免疫复合物形成，激活补体介导新生儿 MN的发生，但该理论无法解释成人 MN 的发病机制。 　　1. 2 儿童 MN 与小牛血清白蛋白抗体 　　2011 年，Debiec H 等[7]采用酶联免疫吸附法及N 患者的血清标本中检测牛血清白蛋白和循环牛血清白蛋白相应抗体，研究结果显示部分 MN 患儿体内存在抗牛血清白蛋白循环抗体，该抗体主要为 IgG1 和 IgG4 亚型。肾组织学发现带阳离子的牛血清白蛋白进入带负电荷的GBM 中，并与循环抗体结合形成脏层上皮下免疫复合物致病。因此提出阳离子牛血清白蛋白可能是儿童 MN的致病靶抗原之一，而牛奶是获得该抗原的主要途径。 　　该假说为儿童 MN 拓展了新的思路，对这部分患儿来说阻止牛奶的摄入比应用免疫抑制剂治疗可能更适用[8]. 　　1. 3 M 型 PLA2R 自身抗体的致病作用 　　2009 年，M 型 PLA2R 的发现是 MN 发病机制的重要进展，文献报道显示，37 例 IMN 患者中，有 26 例（ 70%） 检测出血清抗 PLA2R 自身抗体，而在继发性MN、其他肾小球或自身免疫性疾病及正常人中均未发现抗 PLA2R 自身抗体，表明 PLA2R 抗体为 IMN 特有抗体，该抗体主要是 IgG4 亚型，与 IMN 沉积于肾小球上的IgG 主要为 IgG4 的病理发现一致[9].M 型 PLA2R 是甘露糖受体家族受体成员之一，主要表达于正常肾小球足细胞，在 IMN 患者中，循环抗体与 M 型 PLA2R 结合在上皮下形成原位免疫复合物致病，故不少学者认为 IMN是一种自身免疫性疾病[10,11].综合以往文献，IMN 患者中 PLA2R 抗体检测阳性率为 52% ~ 78%,但多数资料来源于成人[12].有文献报道过 22 例 IMN 患儿，年龄为4 ~ 17 岁，其中有 10 例（ 45% ） 检测出 PLA2R 抗体阳性，而 PLA2R 抗体阳性中年龄最小的为 10 岁，提示 PLA2R抗体阳性可能在年长儿中更常见[13].此外，Lee BH等[14]研究发现，25 例 IMN 患者经利妥昔单抗治疗后，68% 患儿血清抗 PLA2R 抗体下降或消失，88% 患儿治疗 2 年后达到完全或部分缓解，该结果提示血清抗PLA2R 抗体的滴度可用于疾病检测及预后判断，为 IMN的生物学靶向治疗提供了依据。尽管目前不能通过注射 M 型 PLA2R 抗体直接诱导动物发生 IMN,但 M 型PLA2R 的发现对 IMN 的诊断及治疗具有十分重要的意义[3]. 　　2 临床表现及病理学改变 　　临床上肾病综合征或无症状蛋白尿是儿童 IMN 最常见表现，可以是非选择性蛋白尿或伴有镜下血尿[8]. 　　据以往文献报道，约 40% ~ 75% 患儿表现为肾病综合征，包括大量蛋白尿、高脂血症、低蛋白血症及不同程度的水肿，16%~38% 患儿表现为无症状蛋白尿[15,16].镜下血尿并非成人 IMN