麻醉药预处理心肌保护作用研究的新进展.doc

麻醉药预处理心肌保护作用研究的新进展 作者：刘多辉,王刚,李力兵 作者单位：中国人民解放军心脏外科研究所，解放军总医院心血管外科麻醉研究室，北京 100853 【关键词】 麻醉药;心肌保护 　　1986年，Reimer等［1］报道经历短暂缺血的心肌组织再经历较长时间的缺血，ATP消耗的速率明显降低；Murry等［2］报道短暂的缺血使心脏对随后的急性冠状动脉梗阻的耐受力显著增强，使心肌梗死面积减少70％～80％。从那以后，经过大量的基础和临床研究，人们逐渐认识到心肌预处理是实行心脏保护的最有效的方法。由缺血和大部分药物预处理所导致的心脏保护作用呈现两个时相：（1）早期预处理：受到缺血刺激后几min内产生,持续仅1 h～3 h。（2）延迟预处理： 受到缺血刺激后12 h～24 h产生,持续2 d～4 d［3］。延迟预处理的心肌保护源于基因表达的改变。 不论在体还是langendorff体外灌注实验中，预处理都能：①减少心肌的坏死；②减少致死性心率失常的发生；③增加心肌收缩力。预处理也能减少心肌细胞的凋亡［4］。 　　1预处理心肌保护的机制 　　缺血刺激促使腺苷、缓激肽、去甲肾上腺素和阿片等应激因子释放。预处理的机制涉及了多种促发器和调节因子。其中腺苷A1和A3受体、缓激肽2受体、 阿片Δ1受体和肾上腺素Α1受体起重要作用。经由G蛋白，磷脂酶C(PLC)和蛋白激酶C(PKC)，这些受体作用于线粒体和胞膜的KATP通道和Ca2+通道。很多调节因子促进了心肌预处理的产生,也有很多物质阻碍了心肌预处理的产生，于是Downey于1997年提出了总和假说。总和假说的主要内容是：预处理的的心肌保护作用由腺苷受体、阿片受体、缓激肽受体以及缺血预处理过程中产生的自由基触发。所有这些触发因素最后都集中作用于PKC，后者又激活了酪氨酸激酶(TK)。TK通过级联反应最终作用于效应器（可能是一种K＋ 通道或一种细胞骨架蛋白），增强了心肌细胞对梗死的耐受力（图1）［5］。 　　1.1腺苷与心肌预处理腺苷A1受体的激活在心肌预处理过程中起重要作用，它经由Gi蛋白与KATP通道结合。激活的腺苷受体减少氧自由基的产生并缓解心肌顿抑［6］。腺苷A1受体阻滞剂能阻断KATP通道，进而阻滞心肌预处理。另外，腺苷A1受体激动剂能模仿预处理。缓激肽是一个炎性应激因子和血管扩张剂。在一些实验模型中。输注缓激肽能减少心肌损伤，而缓激肽受体阻滞剂能阻断缺血预处理的心肌保护作用［7］。吗啡和芬太尼预处理有心肌保护作用。而Δ阿片受体阻滞剂对缺血预处理有抑制作用［8］。Α和Β肾上腺素受体与心肌预处理有关。预处理主要由Β1肾上腺素受体诱导，而Β2肾上腺素受体经由激活的L型Ca2＋通道起作用。短暂的心肌缺血引起心肌内去甲肾上腺素的释放，而外源性Α1受体激动剂可致药理性预处理［9］。 　　1.2氧自由基与心肌预处理 　　氧自由基在缺血－再灌注过程中会导致心肌损伤。但在体外实验中，心肌缺血前给予少量氧自由基可减少心肌缺血面积［10］。尽管Ca2+超载会导致细胞损伤，但Ca2+是缺血预处理的发展过程中的第二信使。心肌组织中短时间Ca2+浓度的升高是有效的预处理刺激，而且这种刺激作用可被Ca2+通道阻滞剂阻断［11］。 　　1.3PKC 与心肌预处理 　　PKC和TK已被证实为缺血预处理介导的心脏保护作用的重要细胞内信使［8］。PKC把 r-磷酰基从ATP转运到蛋白质中丝氨酸（苏氨酸）末端羟基上。这种磷酸化过程是细胞内许多反应的关键步骤。PKC在缺血和药物预处理的过程中起重要作用。PKC激动剂能诱发预处理，PKC阻滞剂能阻断预处理的产生［12］。 　　1.4 KATP与心肌预处理 　　KATP在缺血和药物预处理的过程中起着重要的作用。当ATP水平下降时肌膜KATP通道开放，促使K+外流，使细胞膜超极化并减少动作电位持续时间。这些过程的结果：①降低了电压门控型Ca2＋通道开放的几率。Ca2＋浓度的降低能降低ATP的消耗，缓解冠脉血管的收缩；②细胞外K+浓度的升高促进冠脉血管的舒张，增加缺血区域的血供。③线粒体KATP通道开放可优化线粒体能量的产生，减少线粒体Ca2+超载，降低线粒体微孔的通透性［13］。 　2吸入麻醉药预处理与心肌保护 　　2.1吸入麻醉药心肌预处理的机制 　　吸入麻醉药的药理预处理主要由腺苷受体和激活的KATP通道介导。吸入麻醉药心肌保护的信号传导机制与缺血预处理的信号传导机制相似，但有明显不同: 缺血预处理显著增强细胞外信号调节蛋白激酶(MEK-ERK1/2)和p38促分裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的活性而麻醉药预处理无此作用［14］。Toll