第四章 大环内酯类抗生素.ppt

第四章 大环内酯类抗生素 第一节 概 述 大环内酯类是以一个大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和1～3个罕有的糖相联结的一类抗生物质(见图 4-1、图4-2）。 大环内酯类抗生素能抑制许多革兰阳性菌和某些革兰阴性菌，对耐青霉素的葡萄球菌和支原体有效，某些对螺旋体、立克次体和巨大病毒有效。 根据大环内酯结构的不同，这类抗生素又分为三类：多氧大环内酯；多烯大环内酯；蒽沙大环内酯。 1．多氧大环内酯抗生素 按大环内酯环的元素数，又分为12、14和16元环三类。它们都是多功能团的分子，大部分都联结有二甲胺基糖，因而显示碱性。有的不含二甲胺基糖，只含中性糖，因而显中性。作为医疗使用的多数是碱性大环内酯抗生素，重要的有14元环的红霉素、竹桃霉素，16元环的螺旋霉素等。 此类抗生素的作用机理是与核糖蛋白体50S亚基的特殊部位结合，选择性抑制原核细胞蛋白质合成。对病原性细菌有选择性抑制效应，因而其毒副作用较低。 2．多烯大环内酯抗生素 其分子结构特征是具有26～28元大环内酯，在多元环内酯环中，含有4～7个共轭双键。该类抗生素多数同氨基糖相结合，由于结构的不同，表现出不同的生物活性。 多烯大环内酯抗生素对许多致病性真菌有不同的抑制作用，其抗菌活力随共轭双键数目的增加而增加。 此类抗生素可与真菌细胞膜的固醇类成分结合，改变细胞膜的通透性，真菌细胞膜中都含有固醇，而细菌细胞膜中则不含固醇。故此类抗生素可引起真菌细胞膜透性改变，导致致病菌死亡，而对细菌无效。 3．蒽沙大环内酯抗生素 蒽沙大环内酯抗生素又叫环桥类抗生素(ansamycins)，严格说来，不应属于大环内酯类。它们有着一个共同的结构形态，都是一个脂肪链经过酰胺键与平面的芳香基团的两个不相邻位置相联结的环桥状化合物，其结构模型示意见图4-2。 由于其脂肪链的结构和立体化学与大环内酯类很相似，所以亦归在此类抗生素中。 此族抗生素抗菌谱较广，还有抗癌活性。属于该族的抗生素有:含有萘醌的抗生素，如利福霉素、多利霉素、链伐立星等；含有苯醌的抗生素，如土块霉素。 第二节 红霉素 红霉素(erythromycin)是1952年从红霉素链霉菌(Str. erythreus)的培养液中分离出来的一种碱性抗生素。后来从发酵液中又分离出红霉素B、C、D、E等组分。其中以红霉素(即红霉素A)为主要组分，而B及C在发酵液中也有一定数量。 他们的抗菌谱相同，但抗菌活力不同，其中以A为最强，其他几种组分都比A小。红霉素B的体外抗菌活力只有红霉素A的75％～85％，红霉素C和D约为50％，红霉素E仅有10％～15％的活性，因此在临床上，所使用的是红霉素A及其各种盐类。 一、结构 红霉素是由红霉内酯与去氧氨基己糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环含有13个碳原子，内酯环的C-3通过氧原子与红霉糖相联结，C-5通过氧原子与去氧氨基己糖相连接。红霉糖本身不含氮，是含有一个甲氧基的己糖，去氧氨基己糖是3-二甲胺基去氧己糖。 二、理化性质 红霉素A是白色结晶性粉末，微有吸湿性，味苦，易溶于醇类、丙酮、氯仿，微溶于乙醚。 在水中的溶解度为2mg/ml(25oC左右)，它随着温度的升高而减少，55oC时为最小。 在室温和pH6～8的条件下，其溶液相当稳定，温度升高稳定性下降。 红霉素碱能和有机酸或无机酸类结合成盐，其盐类易溶于水。 三、作用及应用范围 红霉素是广谱抗生素，对革兰阳性菌作用强，临床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染、泌尿生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治疗腹泻、菌痢、胆囊炎、疟疾、绿脓杆菌继发感染、支气管炎、哮喘和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素的毒副作用少，主要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素过敏者。 第三节 红霉素的发酵工艺 红霉素是1952年于菲律宾群岛找到的红霉素链霉菌(Streptomyces erythreus)所产生的代谢产物。红霉素链霉菌后来被称作红色糖多孢菌（Saccharopolys erythrea)。 目前仍然采用该菌的变株来生产红霉素游离碱，再由其制成各种盐类或酯类，如乳糖酸红霉素、红霉素硬脂酸酯、红霉素碳酸乙酯和无味红霉素等。 一、红霉素的发酵工艺流程 二、产生菌的培养 红霉素链霉菌在合成琼脂培养基上生长的菌落，是由淡黄色变为微带褐的红色，色素不渗透到培养基中，气生菌丝为白色，孢子丝呈不紧密的螺旋状，约3～5圈，孢子呈球状。常用砂土管或冷冻管保存，以冷冻管保存的孢子质量好。 红霉素链霉菌一般经斜面孢子、摇瓶培养、种子罐培养后移入发酵罐进行发酵生产。 斜面孢子培养基组分(％)：淀粉1.O、硫酸铵O.3、氯化钠O.3、玉米浆1.0、碳酸钙O.25、琼脂2.2，pH7.O～7.2。 斜面孢子培养基消毒后必须重