药物性肝病的诊治及研究进展详细分析.ppt

发生机制主要包括非免疫制剂和免疫机制两个途径。非免疫机制是指某些药物经过肝脏P450酶系代谢产生自由基等毒性产物，与蛋白质和核酸等大分子共价结合或造成脂质过氧化，直接引起肝细胞膜,细胞器膜损伤，导致肝细胞坏死和凋亡。免疫机制是药物或其活性代谢产物作为半抗原造成的变态反应，形成抗原复合体，作用于T-淋巴细胞，导致免疫反应，造成肝细胞损害,免疫机制可以造成重症肝炎的表现。 药物毒性代谢产物的直接作用 　　异烟肼、对乙酰氨基酚、溴苯、四氯化碳、氟烷 激活免疫特异反应 　　磺胺类、氟烷类麻醉剂、替尼酸和双肼苯哒嗪 干扰胆盐和有机阴离子的转运和排出 　　雌激素 药物与活性氧体系的关系 很多药物代谢的活性中间体均属活性氧范畴 如对乙酰氨基酚I相代谢生成NAPQI（N--乙酰-对-苯醌亚胺），通常与谷胱甘肽解毒。如积累可与多种细胞内蛋白共价结合，尤为线粒体蛋白，引起线粒体功能低下。 药物性脂肪肝炎 多与氧应激有关，线粒体是活性氧产生最多的细胞器，由过氧化物岐化酶系（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶系（GPx 处理并自身保护 如果超负荷： GSH和辅酶A减少或耗竭， β氧化和呼吸链抑制 脂质过氧化，膜通透性和酶活性改变肝内脂质运输障碍——〉肝细胞脂肪变性 * * * * * * * * * 临床表现 无症状性的肝酶轻度增高 急性、慢性肝损（肝细胞型/胆汁淤积型/混合型） 大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎 急性、亚急性肝功能衰竭 肝硬化 肝脏血管病变 肝脏良恶性肿瘤 我院收治DILI临床特征:本组病例的症状：有乏力 85.5% 、纳差、恶心 80.6% 、呕吐 61.6% 、身目黄染 67.7% 、发热 22.6% 、 腹泻 11.9% 及皮肤搔痒 11.6% 等体征：黄疸 67.7% 、肝肿大 33.5% 及皮疹 11.9% 实验室检查表现为肝功能异常，与普通病毒性肝炎相比无特异性，如忽略了用药史，易被误诊为原因不明病毒性肝炎。 但实验室检查中肝功能除ALT 、AST，TB、DB上升及PTA下降外，此组病例显示GGT异常高达90.91％，ALP异常达77.69％，两者同时异常达74.79％；还有71例（29.34％）经治疗后ALT、AST、TB、DB及PTA均恢复正常但GGT或ALP仍异常。 故临床上肝病病人应常规检查GGT及ALP并动态观察其变化，结合有无用药史以排除药物性肝病。、此外肝功能异常的特点：大部分ALT 、AST及TB上升呈重度升高，而GGT及ALP多数呈中度升高。 242例药物性肝病ALT AST GGT ALP检测结果 （单位：U/L） 80~120 121~400 400 （其中 1000）____________________________________________________ ALT 16 6.61% 87 35.95% 139 57.44% 69 28.51% AST 33 13.64% 89 36.78% 114 47.11% 42 17.36% GGT 81 33.47％ 103 42.56% 36 14.88% 12 4.96% ALP 20 8.26% 159 65.70％ 29 11.98% 3 1.24% ______________________________________________________注：ALP在80~120 U/L属正常范围。  血常规：有28.51％时病人血中嗜酸性粒细胞升高，考虑药物引起肝损害部分是由于过敏反应引起，这与部分病人病理显示有过敏反应吻合。 其他实验室检查：部分病例还出现 ①电解质异常 20.2%）主要为低钾血症。②肾功能损害 18.2% ：尿蛋白阳性及血尿素氮升高。③肝性脑病、脑水肿 10.5% 。④消化道出血 9.3% 。 ⑤心肌损害 3.7% ：LDH及CK升高。 ⑥败血症 3.3% 。以上临床特点表明药物性肝病诊断上无特异性，可出现多脏器功能损害。 部分病理检查结果其中有29例行肝脏病理结果呈多样性，89.66％为急性或亚急性病变，包括肝坏死、肝内淤胆、肝内脂肪变性及混合型、过敏反应等；无特异性。少部分提示有肝纤维化，这与长期服药有关（中药、抗结核药、抗精神病药）。另外有14.46％的药物性肝病无任何症状及体征出现，临床医生在工作中应引起注意，以免漏诊。 分类：急性药物性肝损伤 约90% 在4周内发病，重型4周后多，平均潜伏期81天。瘦身和保健药平均为83天。药肝潜伏期最长可350天。 全身表现 有关药物 过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苏灵大、苯妥英 假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和