肿瘤的侵袭转移机制选读.ppt

移动素分为三大类 1、刺激肿瘤细胞移动与浸润的因子，如移动刺激因子、单核细胞源性分散因子、胶原性移动因子和自分泌移动因子（AMF）。 2、刺激生长与移动的因子，如肝细胞生长因子（HGF）、分散因子、内皮生长因子（EGF）和IL-1，3，6。 3、刺激移动但抑制生长的因子，如转化生长因子（TGF）和干扰素（INF）。 60 自分泌移动因子（AMFs） AMFs是一类由多种肿瘤细胞产生的蛋白因子，各自有特异的糖蛋白受体，信号传导受G蛋白调节，最近发现AMFs还可以旁分泌方式作用，此时称之为旁分泌移动因子（PMF），调节细胞的生长及移动。 新成员：autotaxin（ATX） 61 第五节 肿瘤新生血管是转移阻力最小的通道 肿瘤长到1-2mm3时，为保证快速增殖必须新生血管支持。由肿瘤诱导产生的血管，其基底膜薄而且易断裂，肿瘤细胞很容易进入这种血管。所以新生血管的形成十分有利于肿瘤的转移，而一切有利于肿瘤新生血管形成的细胞因子也均有利于肿瘤的侵袭和转移。这些细胞因子包括酸性或碱性纤维母细胞生长因子（aFGF、bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）又叫血管通透因子（VPF）、表皮生长因子/转化生长因子（EGF/TGF）。除此之外IL-8、GM/M-GSF、IGF-1、IFN2、促血管素（angiotropin）、P物质等能促进肿瘤新生血管形成。 62 肿瘤血管生成因子 （TAF） 是一种能促进宿主毛细血管和小静脉内皮细胞分裂并刺激毛细血管生长，胃肿瘤的生长与转移提供有利条件。 主要由宿主细胞和瘤细胞本身分泌的可溶性物质。 血管生长素（Angiogenin） 具有强烈的诱发血管生成的作用。 63 与正常组织相比, 肿瘤内的毛细血管往往处于持续生长状态. 这些血管极少分化成熟, 且形态学上表现出很大差异, 如结构粗糙, 走行紊乱, 常呈不规则的狭窄, 扩张及扭曲. 多数血管壁薄, 仅有一层内皮细胞, 细胞间裂隙较大, 基底膜不完整或缺如. 这些异常的结构非常有利于肿瘤细胞进入血管腔, 进而向远处播散. 肿瘤的血管生成受到来自宿主细胞和肿瘤细胞本身产生分泌的血管生成刺激因子和抑制因子的调节. 目前明确的有调节血管生成作用的内源性因子主要包括： 血管生成刺激因子：aFGF, bFGF, angiogenin, IL-8, TGF-a, TGF-b, TNF-a,前列腺素 E1, E2, 血管内皮细胞生长因子VEGF 等。 血管生成抑制因子：angiostatin, IFNa, IFNb, TIMPs, 肝素酶, 血小板因子4, 血小板反应蛋白等。 64 Uchida S等研究显示VEGF表达与食管癌的浸润程度和淋巴结转移高度相关。VEGF促进肿瘤侵袭转移的机制除了与它参与肿瘤新生血管形成，使血管通透性增加外，还与它能诱导内皮细胞金属蛋白酶和间质胶原酶的产生有关。 研究表明肿瘤微血管数目和微血管密度直接与肿瘤浸润和转移有关，诱发肿瘤血管生成是具有转移潜能的肿瘤细胞特性之一。 65 第六节 肿瘤逃避免疫系统的识别与破坏 肿瘤细胞即使从瘤体脱落下来，突破细胞外基质或基底膜进入血液循环或淋巴系统，也不一定能在血液或淋巴系统中存活下来，它可能会被免疫系统识别和消灭掉，所以逃避免疫系统的识别和破坏是肿瘤转移形成的又一关键步骤。目前认为在肿瘤转移时MHC功能受到抑制，细胞刺激信号的作用减弱，导致了肿瘤细胞免疫逃逸，这是肿瘤转移发生的重要原因。 66 转移瘤细胞的HLA抗原表达极弱或消失，分化越差的瘤细胞HLA表达也越弱。 DouNall等人采用免疫组化法分析110例结肠癌活检标本，结果发现44%的结肠癌HLA表达几乎消失，50%呈中度降低。 日本学者的研究发现，凡携带HLA-DR4患者结肠癌是极易转移，即携带HLA-DR4者有47.4%发生转移，而不带HLA-DR4者只有18./5%发生转移。 诱导淋巴细胞凋亡 67 第七节 转移过程中的信号传导 信号传导（signal transduction）是90年代以来生命科学研究领域的热点与前沿，虽然目前尚无统一确切的定义，但约定俗成的基本概念是指细胞外因子通过与受体结合所引发的细胞内的一系列生化反应，蛋白与蛋白的相互作用，直至细胞生理反应所需基因表达开始的过程，即信号从细胞外通过膜到细胞核的过程。 68 细胞内信号传导途径 G蛋白途径 酪氨酸激酶途径 胞膜磷脂酰肌醇代谢途径 蛋白激酶C（PKC）途径 钙调蛋白依赖途径 在侵袭转移的整个过程中，包括粘附、降解、移动都有信号传递参与，细胞表面受体