肿瘤的侵袭与转移11.ppt

肿瘤防治：早发现！早诊断！早治疗！ 肿瘤的侵袭与转移 肿瘤是常见病、多发病，其中恶性肿瘤是威胁人 类健康最严重的疾病之一。 具有局部浸润和远处转移的能力是恶性肿瘤最主 要的生物学特性，并且是导致患者死亡的主要原因。 什么是肿瘤？ 肿瘤的生物学特征有哪些？ 恶性肿瘤是为何发生浸润和转移？ 恶性肿瘤的浸润与转移能否及时发现和预防？ 恶性肿瘤的浸润过程中是否有特异性标记物？ … … （二）肿瘤的血管形成 诱导肿瘤血管生产的能力是恶性肿瘤能生长、浸 润与转移的前提之一。 新生血管对肿瘤生长具有双重意义：一是获得营 养和氧的供应，二是新生血管内皮细胞分泌多肽生 长因子（如胰岛素样生长因子和PDGF等），刺激肿 瘤细胞生长。 （三）肿瘤的演进与异质化 1.肿瘤的演进（progression )：恶性肿瘤在生长过程中变 得越来越富有侵袭性和获得更大恶性潜能的现象，包 括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。 2.肿瘤的异质化(heterogeneity )：指由一个克隆来源的肿 瘤细胞群在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对 激素的反应、对抗癌药物的敏感性等方面有所不同的 亚克隆的过程。 肿瘤异质化是演进的基础！ 二、恶性肿瘤浸润和转移的机制 （一）局部浸润的过程 第一步：肿瘤细胞之间的粘附力减弱:cadherin ↓、Fn↓ →细胞间连接↓； 第二步：肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强： Ln受体 ↑, Fn受体 ↑； 第三步：肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质， Cathepsin- D, u-PA溶解 Ln、Fn ； 第四步：肿瘤细胞的移出：阿米巴运动→游出 。 逆水行舟，不进则退。让我们共同努力！ CEA CEA是一种高度糖基化的细胞表面糖蛋白，分子量为180KD。近年来对CEA基因及蛋白结构分析表明，CEA是Ig-SF的成员之一，是一种重要的细胞粘附分子，可能有细胞识别和相互作用的功能，作为粘附分子，CEA可增强肿瘤细胞与正常细胞间的结合。 Hostetter等给予外源性的CEA后，促进结、直肠癌细胞的转移潜能。Benchimol等观察到产生CEA多的细胞株比产生CEA少的细胞株聚集得快，这种聚集可被CEA抗体完全抑制。将CEA的cDNA转染结肠癌细胞株，测定细胞株CEA表达水平，再将表达CEA不同的细胞株注射入裸鼠脾脏，结果表明，CEA高表达的细胞株肝脏转移明显高于CEA低表达者，并且有肝转移的裸鼠血清CEA亦明显升高。 肿瘤的侵袭与转移 N-CAM N-CAM是一种同种亲和性钙依赖性细胞-细胞粘附分子，起初表达于N系统。N-CAM的表达随发育而改变，N-CAM可降低细胞的粘附性，使细胞呈“漂浮”状态。 N-CAM在恶性发展过程中可能的机制是：涉及细胞生长的接触抑制。转化N-CAM的细胞株丧失接触抑制，用抗N-CAM抗体则可抑制肿瘤的生长。 肿瘤的侵袭与转移 V-CAM-1（INCAM10） VCAM（vascular cell adhesion molecule-1）或INCAM（ inducible cell adhesion molecule）是血管内皮细胞中细胞因子诱导的粘附分子，属Ig-SF成员，是VLA-4（α4/β1）的受体。 V-CAM-1的功能是介导白细胞与血管内皮细胞之间的粘附反应，许多恶性细胞中也有VLA-4表达，因此V-CAM-1在这些有VLA-4表达的肿瘤中作为肿瘤细胞粘附受体。 肿瘤的侵袭与转移 ICAM-1 是相对分子质量为9000的糖蛋白，是免疫球蛋白粘附因子家族成员，可与整合素αL/β2和 Mac-l 连接，主要参与细胞与细胞之间的连接，与肿瘤转移关系密切。除介导粘附外，实验证实ICAM-1可从肿瘤细胞表面脱落，进入循环系统形成可溶性分子，可助肿瘤细胞逃逸CTL 和NK细胞的免疫监视效应，促进肿瘤的发生与转移。 裸鼠人肝癌细胞转移模型 LDI-20D中，转移形成前后，癌组织ICAM表达水平差别显著，转移建立后ICAM表达明显上调。 肿瘤的侵袭与转移 3. 细胞外基质降解 细胞外基质（ECM）主要由胶原，糖蛋白，蛋白多糖和氨基葡萄糖组成。ECM 以基底膜和间质结缔组织的形式存在，胶原是ECM的主要成分，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原主要存在于间质结缔组织中，Ⅳ型胶原则主要存在于基底膜。ECM中的糖蛋白包括LN，FN和ND（接触蛋白）等。ECM是肿瘤侵袭和转移的天然屏障，肿瘤从原位增殖到浸润转移的演进过程中必须具备降解ECM的能力。能溶解ECM 的酶主要是蛋白水解酶，它们的活性均与肿瘤的侵袭和转移有关。 肿瘤的侵袭与转移 四类蛋白水解酶 基质金