肿瘤侵袭转移.ppt

2、肝细胞生长因子（HGF）于1984年由Nakamura首先识别，可刺激肝细胞合成DNA，后来发现HGF是由成纤维细胞产生的一种蛋白因子，也称之为播散因子（scatterfacter）。HGF可与细胞膜上HGF受体结合刺激细胞移动和增殖。HGF是一跨膜蛋白因子，含有一个酪氨酸激酶的结构功能区，这一结构功能区由原癌基因c-met编码。第63页,共92页，2024年2月25日，星期天第五节肿瘤新生血管是转移阻力最小的通道肿瘤长到1-2mm3时，为保证快速增殖必须新生血管支持。由肿瘤诱导产生的血管，其基底膜薄而且易断裂，肿瘤细胞很容易进入这种血管。所以新生血管的形成十分有利于肿瘤的转移，而一切有利于肿瘤新生血管形成的细胞因子也均有利于肿瘤的侵袭和转移。这些细胞因子包括酸性或碱性纤维母细胞生长因子（aFGF、bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）又叫血管通透因子（VPF）、表皮生长因子/转化生长因子（EGF/TGF）。除此之外IL-8、GM/M-GSF、IGF-1、IFN2、促血管素（angiotropin）、P物质等能促进肿瘤新生血管形成。第64页,共92页，2024年2月25日，星期天UchidaS等研究显示VEGF表达与食管癌的浸润程度和淋巴结转移高度相关。VEGF促进肿瘤侵袭转移的机制除了与它参与肿瘤新生血管形成，使血管通透性增加外，还与它能诱导内皮细胞金属蛋白酶和间质胶原酶的产生有关。研究表明肿瘤微血管数目和微血管密度直接与肿瘤浸润和转移有关，诱发肿瘤血管生成是具有转移潜能的肿瘤细胞特性之一，长期以来病理学家注意到一个事实，这也许正如淋巴细胞归巢一样，与瘤细胞选择性识别特异性微血管内皮细胞有关。第65页,共92页，2024年2月25日，星期天第六节肿瘤逃避免疫系统的识别与破坏瘤细胞即使从瘤体脱落下来，突破细胞外基质或基底膜进入血液循环或淋巴系统，也不一定能在血液或淋巴系统中存活下来，它可能会被免疫系统识别和消灭掉，所以逃避免疫系统的识别和破坏是肿瘤转移形成的又一关键步骤。目前认为在肿瘤转移时MHC功能受到抑制，细胞刺激信号的作用减弱，导致了肿瘤细胞免疫逃逸，这是肿瘤转移发生的重要原因。第66页,共92页，2024年2月25日，星期天转移瘤细胞的HLA抗原表达极弱或消失，分化越差的瘤细胞HLA表达也越弱。DouNall等人采用免疫组化法分析110例结肠癌活检标本，结果发现44%的结肠癌HLA表达几乎消失，50%呈中度降低。日本学者的研究发现，凡携带HLA-DR4患者结肠癌是极易转移，即携带HLA-DR4者有47.4%发生转移，而不带HLA-DR4者只有18./5%发生转移。第67页,共92页，2024年2月25日，星期天第七节转移过程中的信号传导信号传导（signaltransduction）是90年代以来生命科学研究领域的热点与前沿，虽然目前尚无统一确切的定义，但约定俗成的基本概念是指细胞外因子通过与受体结合所引发的细胞内的一系列生化反应，蛋白与蛋白的相互作用，直至细胞生理反应所需基因表达开始的过程，即信号从细胞外通过膜到细胞核的过程。第68页,共92页，2024年2月25日，星期天细胞内信号传导途径G蛋白途径酪氨酸激酶途径胞膜磷脂酰肌醇代谢途径蛋白激酶C（PKC）途径钙调蛋白依赖途径在侵袭转移的整个过程中，包括粘附、降解、移动都有信号传递参与，细胞表面受体接受刺激将信号传入细胞内，调节细胞骨架蛋白，激发移动，激活细胞产生各种蛋白降解酶类。第69页,共92页，2024年2月25日，星期天蛋白酪氨酸途径FAK和/或Ras激活有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）级链反应传递细胞生长因子信号到细胞核激活涉及细胞生长与增殖相关的基因转录参与细胞的活化、增殖、分化、分泌、迁移、凋亡等细胞膜磷脂酰肌醇代谢途径聚焦粘附激酶（FAK，focaladhesionkinase，FAK）引起细胞膜磷脂酰肌醇代谢，将细胞外信号转导到胞质核糖体合成基因转录所需的蛋白质。第70页,共92页，2024年2月25日，星期天整合素经FAK和ILK途径信号转导第71页,共92页，2024年2月25日，星期天第八节肿瘤转移的基因调控