第五章 药物代谢-精选.ppt

药物代谢酶的诱导： 很多化学异物（包括药物），特别是在肝中滞留时间长、脂溶性好的化合物，能够使某些药物代谢酶过量生成，从而促进自身或其它药物的代谢，这种作用称为酶诱导，又称为促进代谢。 苯巴比妥类能使内质网加速增生，使肝重和CYP450含量显著增加 ，特别是CYP4502B及葡萄糖苷酸转移酶和环氧化物水解酶 。 甲基胆蒽在几小时内可加速CYP1A和谷胱甘肽-S-转移酶的活性，内质网和肝重有少量增加。 * Other CYP3A CYP2E1 CYP2D6 CYP2C CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 Concentration Relevance to drug metabolism CYP450 CYP2D6 CYP3A CYP2E1 CYP2C CYP1A2 CYP2D6 * Drug Metabolism enzyme 非微粒体酶: 线粒体：单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些内源性物质代谢的混合功能氧化酶、氨基酸结合反应。 细胞浆：醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶及硫氧化物和氮氧化物的还原酶等，谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化等。 血浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。 * 药物代谢酶 存在部位 参与的代谢反应 混合功能氧化酶系 肝内质网（微粒体酶） 大多数药物的氧化、还原反应 醇脱氢酶 肝、肠细胞浆 醇氧化反应 单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经细胞中线粒体 各种内源性胺类如儿茶酚胺5-羟色胺及外源性胺如酪胺等氧化脱胺生成醛 酯酶和酰胺酶 肝、血浆及其他组织 酯、硫酯和酰胺的水解 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网（微粒体酶） 葡萄糖醛酸结合反应 磺酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、甲基转移酶、乙基转移酶 肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官组织的细胞浆 形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧或氮原子的甲基化、氮原子的乙酰化 * Ⅰ 相反应及 Ⅱ 相中的葡萄糖苷酸结合、甲基化等药物代谢酶主要存在于肝细胞的微粒体中。 氨基酸结合等—线粒体中进行。 谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化—细胞浆中。 Drug Metabolism enzyme * First Pass Effect Hepatic Extraction 1,2 – Stability + Solubility 3 – Passive + Active Trans. 4 – Pgp efflux + CYP 3A4 5- Hepatic first pass effect * 肝首过： 肝ER越高，受肝血流量影响越大，首过效应显著 肝ER越低，受肝血流量影响越小，首过效应不显著 肝ER中等，受肝血流量和血浆蛋白结合率的影响 First Pass Effect Hepatic Extraction * 代谢反应类型 I相反应（phase I）： 引入官能团反应，一般为药物的氧化、还原、水解、异构化等，生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基团的代谢物，为二相反应做准备。 II相反应（phase II）：结合反应，一相反应生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水溶性增大，以利于排泄。 * 第一相反应 氧化反应 还原反应 水解反应 * 氧化反应 1、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用 2、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化 N-氧化、S-氧化 脱氨基化 脱硫作用 * C H 3 N H C H 3 C O C H 2 N C 2 H 5 C 2 H 5 C H 3 N H C H 3 C O C H 2 N C 2 H 5 C 2 H 5 O H 芳香环羟基化 利多卡因 脂肪链羟基化 戊巴比妥 环氧化 苯并芘 * N-去烷基化 安定 O-去烷基 非那西丁 N-氧化 苯海拉明 * ? 非微粒体酶系参与的氧化反应 醇、醛氧化 麦酚生（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸） 醇脱氢酶 嘌呤氧化 茶碱 黄嘌呤氧化酶 R-CH2NH2→R-CHO + NH3 醛脱氢酶 * 单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸） * 还原反应（ Reduction） 羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化） 偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化） 硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 （由微粒体酶催化） * * 水解反应（Hydrolys