中国药科大学 药理学课件 第四十章 大环内酯类及多肽类....ppt

第四十章  大环内酯类、林可霉素及多肽类抗生素 第一节 大环内酯类抗生素Macrolides 1952年首先发现红霉素 结构：12—16个碳骨架的大环内酯+1～3个氨基糖。 分类： 按母核分：14元环、15元环、16元环 按年代分为： 1st generation: 50年代：红霉素。抗菌谱窄，诱导耐药，不耐酸，口服剂量大，有消化道不良反应。 2nd generation: 70年代：16元环，如：螺旋霉素、麦迪霉素。不诱导耐药。 80年代：14元环，如克拉霉素、罗红霉素 15元环，如阿齐霉素 16元环，如罗他霉素 3rd generation: 2001,泰利霉素，喹红霉素 共同特点 1、无色有机弱碱 2、抗菌谱： (1)多数G+、某些G-球菌、厌氧菌、 (对产酶葡萄球菌、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)有效) (2)军团菌、弯曲菌、支、衣原体、弓形虫等。 3、体内过程： 早期产品： 口服不耐酸，但酯化后可以； 分布广（吞噬细胞、前列腺、肺、皮下、肝胆等），组织浓度高于血浓度，不易入BBB； 肝代谢，胆汁排泄，有肝肠循环； 毒性低。 抗菌谱扩大，活性增强（增强抗G- 菌活性） ，对难治病原体有效。体内抗菌作用强。 分布广，组织、血浓都提高。 T1/2 延长。 免疫调节作用良好。 对酸稳定，可口服。 副作用小，对需氧菌有强PAE。 克拉霉素代谢物有活性；阿奇霉素不在肝代谢，由胆汁及肾排泄 4、机制： 与核蛋白体50S亚基相应靶位结合后， 14元环抑制核糖体由A位→P位； 16元环抑制肽酰基从P点转移到A点（抑制肽基移位酶）； 有的使肽酰基-tRNA从核糖体解离； 阻碍肽链延长，从而抑制蛋白质合成。 5、应用： 敏感G+球菌感染，如肺炎、骨髓炎，尤耐药金葡菌致败血症、肺炎等。 首选：军团菌感染、白喉带菌者、支原体肺炎、弯曲杆菌性败血症。 青霉素过敏者。 传统观念认为，大环内酯类抗生素属速效抑菌剂，能迅速阻断细菌蛋白质的合成，致使细菌合成细胞壁的过程停止、生长代谢处于静止状态；而β-内酰胺类抗生素属繁殖期杀菌剂，其作用机制是直接影响细胞壁的合成而起杀菌作用。二者联合应用后，前者抑制了敏感细菌的生长繁殖，使后者难以充分发挥杀菌效果，疗效降低，故一直被列为联合用药的禁忌。 近年，这一观点受到质疑，大量数据表明，二者联用在治疗许多感染，尤其是一些严重的或难治性感染，效果良好。 临床：阿奇霉素针剂与头孢曲松钠针剂联用。 6、不良反应： 少、轻。 过敏，消化道反应； 长期用可引起二重感染； 黄疸、肝损伤； 为肝药酶抑制剂。 代表药 红霉素 Erythromycin 罗红霉素 （Roxithromycin，Hoechst Marion Roussel （现安万特）研发，1987上市）：生物利用度高 克拉霉素 （ Clarithromycin，日本大正研发，转让给美国雅培，1990在爱尔兰、意大利上市）：首过消除明显，生物利用度55% 阿齐霉素 （Azithromycin，克罗地亚Sour pliva研发，在前南斯拉夫上市，后转让给辉瑞，1990在英国上市）：t1/2长：35-48 h 耐药机制： 1.细菌产生灭活酶:酯酶,磷酸化酶,葡萄糖酶,乙酰或核苷转移酶. 2.靶位改变：作用位点因被甲基化而改变. 3.摄入减少 4.外排增多 耐药向多药耐药发展，如MLSR（大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素耐药）。 国外已将研发重点转移到开发酮基大环内酯类抗生素上。 1.酮内酯类（Ketolide）是一全新的药物，由大环内酯类抗生素衍生而来，在3位引入酮基，代替中性糖基，提高了弱酸环境的稳定性。 如：泰利霉素，喹红霉素 安万特公司的泰利霉素 （ Telithromycin，商品名Ｋｅｔｅｋ）在2001年10月欧盟上市后，加拿大和拉丁美洲也获批准应用，2003年10月在日本获准上市。 其作用机制、抗菌谱、药动学特性和大环内酯类相似。 不同之处在于红霉素仅与抑制肽酰基转移酶Ⅴ区的2058一个位点结合，而泰利霉素则除了与上述位点结合外，尚与Ⅱ区的752位点结合，解决了肺炎链球菌核糖体突变对大环内酯类的耐药问题，对红霉素和青霉素高耐药的肺炎链球菌有很好的抗菌活性。 泰利霉素保留有大环内酯类对支原体、衣原体和军团菌的抗菌活性，对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌也有较好的抗菌活性。 不良反应以消化道反应为主，具潜在的肝脏毒性。 喹红霉素 Cethromycin （雅培公司） 。 对大环内酯敏感及耐药呼吸道致病菌有很好的抗菌活性; 对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌具有更长的PAE; 对具有主动外排耐药机制的肺炎链球菌，本品比泰利霉素更为有效，