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肿瘤分子生物学研究进展 关勇军 中南大学肿瘤研究所 中国（1990-1992）与美国（1990-1991）恶性肿瘤调整死亡率（1 /10万）比较 世界卫生组织（WHO）提出肿瘤防治目标： Hanahan及Weinberg将肿瘤的发生发展归结为五大事件： 肿瘤是一类全身性疾病，涉及多种因素、多个阶段、多个基因的病理过程 多因素：化学因素、物理因素、生物因素 遗传因素 多阶段：激发、促进、进展和转移； 多基因：瘤基因、抑瘤基因、损伤修复基因等。 Initiation-promotion model 肿瘤易感基因 （五）DNA修复基因（DNA repair gene）  肿瘤易感基因 （六）单核苷酸多态性(single nucleotide  polymorphism,SNP)与遗传易感性 二、肿瘤诊治的分子基础 （一）肿瘤分子诊断的发展方向 （二）肿瘤治疗的分子策略 zygote somatic line C germ line A B Second Hit: Somatic First Hit: Inherited Cells With Malignant Potential Knudson’s 的二次打击学说（Two Hit Hypothesis） 编码DNA修复酶或相关蛋白质的基因称DNA修复基因。 符合二次打击学说的DNA修复基因亦称遗传易感基因。 基因组内某一特定核苷酸位置上存在的突变、插入、缺失 每一基因上存在多态性的人群频率大约在1%，即在整个基因组中 大约每1，000-10，000个碱基中存在一个 人类长期进化过程中环境选择的结果，成为第三代分子遗传标记， 具有标记密度高、稳定、易于分型检测的优势； 为人种之间、个体之间差异的遗传基础之一，已确定为多种遗传性 相关疾病的易感物质基础，成为患病危险程度评价，建立有效的预 警系统的新的方法。 单核苷酸多态性（SNP）特点 XPD Lys751Gln Lys allele 肺 癌 RAD51 G135C C allele 乳腺癌 LIG4 T1977C T allele 乳腺癌 XRCC1 Trp194Asg Trp/Trp 肺 癌 XRCC3 C18067T TT 头颈部鳞状细胞癌 XRCC3 Thr241Me Met/Met 乳腺癌 hOGG1 A1165G GG 前列腺癌 基 因 SNP位点 基因型/等位基 相关肿瘤 DNA修复基因SNP与肿瘤易感 CYP1A1 Ile/Val Val/Val 食管鳞状细癌 NQO1 C609T CC 肺癌 GSTM4 T2517C T allele 肺癌 MPO transcript factor binding site A allele 肺癌 基 因 SNP位点 基因型/等位基因 相关肿瘤 致癌物代谢酶基因SNP与肿瘤易感 传统诊断 以细胞形态学为基础：细胞、组织病理学 以生物化学为基础： 生化检测 分子诊断 应用细胞及分子生物学的理论和技术方法，对人类肿瘤发生、发展各个阶段的形态学变化，从传统的病理学概念深入到分子或基因水平加以认识，包括肿瘤易感基因的检测、肿瘤分类、早期诊断、预后判断、个体治疗方案的制定等。 基因 肿瘤类型 扩增率 c-ErbB2 乳腺癌 16~33 胃、食管癌 5~13 卵巢癌 20~33 胆囊癌 45~58 肝癌