肾癌地靶向治疗.ppt

肾癌的靶向药物治疗 北京大学第三医院泌尿外科 田晓军 1.晚期肾癌的治疗现状 2.靶向治疗的药理基础 3.靶向治疗的用药方案 4.靶向治疗药物的副反应 5.靶向药物治疗的实例 局限性肾细胞癌（T1,2N0M0，临床ⅠⅡ期，早期） 局部进展性肾细胞癌（临床Ⅲ期，局部晚期） 转移性肾细胞癌（临床Ⅳ期， 包括T4N0M0)：内科治疗为主的综合治疗，外科手术为辅助性治疗手段。 手术治疗 肾原发病灶 1.切除肾脏原发灶可提高干扰素和白介素的疗效 2.缓解疼痛、血尿等症状，提高生活质量 转移病灶 对孤立性转移灶，身体状况好时可同期或分期手术 内科治疗 干扰素为治疗转移性肾透明细胞癌的基本用药 分子靶向治疗药物（索拉非尼、舒尼替尼）作为转移性肾癌的一二线治疗 免疫治疗 干扰素 高剂量白介素-2 分子靶向治疗 索拉非尼 舒尼替尼 肿瘤细胞增殖－选择性信号通路及在肿瘤发生中的作用 信号通路是确保组织中不同类型细胞正确活动的重要机制 信号途径出现突变，异常信号将导致细胞获得恶性生长特性 肿瘤细胞涉及的的信号途径的作用有 增加肿瘤的血供 肿瘤生长 肿瘤细胞和内皮细胞的存活及凋亡 具体信号途径包括：VEGF、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、Ras和Raf 肿瘤细胞增殖－血管内皮生长因子VEGF信号通路 VEGF信号通路是形成新生血管过程的关键调节因子 此通路激活→触发介导细胞生长、迁移及脱离原脉管系统存活并控制血管渗透性 相关配体VEGF-A、B、C、D、E和胎盘生长因子PlGF 6种，与癌相关的是 VEGF-A是血管生成的重要蛋白质，参与许多正常的和病理过程 VEGF-C和VEGF-D可能对肿瘤生长中的新生血管形成有作用 VEGF配体与细胞表面的受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用而发挥其生物学功能 VEGFR-2是重要受体,可刺激血管生成中内皮细胞增殖、迁移和生存 VEGFR-3可刺激淋巴系统中的内皮细胞发生增殖、迁移和生存 VEGF和肿瘤－已越来越成为肿瘤治疗的研究焦点 肾细胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF过度表达 肿瘤细胞增殖－血小板衍生生长因子PDGF信号通路 PDGF信号通路－潜在的癌症治疗领域 与胚胎发育、结缔组织形成、创伤愈合及血管生成相关 PDGF配体→与酪氨酸激酶α和β受体结合→产生相互作用 PDGF受体与肿瘤 脑脊膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢、胰腺、胃肠道和前列腺肿瘤中PDGF有表达 癌细胞会利用多个PDGF信号途径的组合转导信号。如PDGFR-β使周围细胞进入毛细血管，在肿瘤脉管系统形成中非常重要 肿瘤细胞增殖－上皮生长因子EGF信号途径 本途径影响有丝分裂、细胞活力、蛋白质分泌和细胞分化多个过程 上皮生长因子受体－受体家族中研究最多 配体EGF和转化生长因子-α与erbB受体结合 正常激活－可介导组织中正常细胞的增殖和分化 异常激活－参与凋亡、细胞周期调节、相关血管生成的肿瘤细胞浸润 erbB家族包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4 EGFR受体与肿瘤 乳腺、卵巢、头颈部、膀胱、结肠、 食管、子宫颈、前列腺和肺癌EGFR信号转导失调 肿瘤细胞增殖－其它信号途径1 KIT－属RTK中的PDGFR家族，即由PDGF激活 正常时可调节细胞增殖 突变时引起配体和受体的过度表达，使染色体易位，受体连续激活 胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤和神经母细胞瘤出现KIT表达 抑制此受体的治疗药是格列卫（伊马替尼) RET－胶质细胞系衍生的神经营养因子GDNF- RET酪氨酸激酶配体 可加速肾和周围神经元细胞的存活和分化,诱导生长停滞及相关凋亡 神经内分泌肿瘤中有RET表达 舒尼替尼获准适应症: RCC，GIST 中国治疗经验 索拉非尼：2006年9月中国SFDA批准上市 舒尼替尼：2008年5月中国SFDA批准上市 治疗方案 常规剂量 剂量递增治疗 联合治疗 序贯治疗 常规 索拉非尼 400mg 口服 bid 索拉非尼增量600 mg， bid 800 mg, bid 索拉非尼联合IFN α 索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗mRCC---前瞻性随机II 期临床试验(Randomized prospective phase II trial of two schedules of sorafenib daily and interferon-α2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma, RAPSODY) RAPSODY Phase II Sorafenib + IFN: ≥3 级药物相关毒副反应 结论 索拉非尼联合干扰素可有效治疗mRCC, 总体应