第十一章手性药物.ppt

四、生物催化用于手性药物及其中间体的制备 生物催化剂为高度手性的催化剂，其催化反应有许多优点，如，能在温和的条件下发挥催化作用，减少在化学过程中常出现的异构化、外消旋化等问题；且催化效率高；具有高度的立体选择性,反应产物的对映体过量（e.e.）有时可达100％；环境污染小。因此生物催化法是制备手性药物的有效途径之一。 由于酶的底物谱通常较窄，应用酶法合成一些非天然产物尚存在一定困难和局限性。 目前,手性新药的开发,通常采用化学-酶法(chemo-enzymatic method)，即利用酶或微生物细胞作为催化剂对化学合成路线中某一个手性中间体进行不对称合成或拆分,再用其合成光学纯的手性药物。 生物催化外消旋手性药物及其中间体的拆分 利用酶对对映体的识别作用，可有效地拆分外消旋药物及其中间体的不同对映体。其主要特点是拆分效率和立体选择性高、反应条件温和。 外消旋药物的拆分 当外消旋药物分子中含有手性羟基、羧基或酯基时，可直接利用酶进行拆分, 获得具有所需构型的光学活性药物。 非甾体抗炎类药物 非甾体抗炎类药物(nonsteroidal anti-inflammatory agents)临床上广泛用于治疗关节炎等人结缔组织疾病。其活性成分是2-芳基丙酸衍生物CH3CHArCOOH,如萘普生( naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)等(图18)。研究表明，该类药物的的(S)-对映体具有较高活性，如(S)-萘普生在体内的抗炎活性是(R)-对映体的28倍。 目前，只有萘普生是以单一对映体的形式上市，其余均以外消旋体供药，因此，近年来用酶法拆分2-芳基丙酸衍生物引起了人们的广泛重视。 图18 2-芳基丙酸类非甾体消炎药 萘普生 萘普生是用量较大的一种非甾体消炎药，世界年销售额在十亿美元以上。 目前使用的光学纯(S)-萘普生主要采用不对称化学合成或合成消旋体再拆分法制备。 近年来，用酶法拆分外消旋萘普生的研究报道甚多。意大利的Battistel等将柱状假丝酵母脂肪酶CCL (Candida cylindracea lipase)固定化在离子交换树脂Amberlite XAD-7上，并装填于500 mL柱式反应器中，连续水解外消旋体萘普生的乙氧基乙酯，在35 ℃下反应1200 h，得到18 kg的光学纯(S)-萘普生，且酶活几乎无损失，该工艺极具工业生产价值(图19)。 英国Chirtech公司通过筛选和分子进化对一种酯酶进行改造,提高了酶的立体选择性。该酶只水解 (S)-萘普生酯, 底物浓度可达到150 g/L , 反应残留的(R)-萘普生酯可通过碱催化消旋化再拆分。产物可通过结晶分离, 操作简单。该工艺目前在印度的Shasun Chemicals公司进行中试。 图19 固定化CCL催化外消旋萘普生酯水解 布洛芬 用马肝酯酶选择性水解拆分外消旋布洛芬乙酯可制备(S)-布洛芬(图20)，当反应进行11 h ,转化率达40％时,布洛芬的e.e.值为88％,残留酯的e.e.值为60％，而当反应进行到18 h ,转化率为58％时,布洛芬的e.e.值为66％，而残留酯的e.e.值＞96％。 酶法拆分布洛芬的另一途径是采用选择性酯化反应。在有机溶剂中对布洛芬进行酶促酯化反应时加入少量的极性溶剂,可明显提高酶的立体选择性。例如在酯化反应体系中加入二甲基甲酰胺后, 产物(S)-布洛芬的e.e.值从57.5％增加到91％。布洛芬的酶法拆分目前已达到克级规模。 图20 布洛芬的酶法拆分 5-羟色胺拮抗剂类药物 5-羟色胺(5-HT) 是一种与精神疾病有关的重要的神经递质。现有一些药物的毒性就在于其不能选择性地与5-HT受体反应。目前至少已发现7种5-HT受体。药物与受体结合的亲和力和选择性在很大程度上受药物的立体化学结构影响。目前，一种新的5-HT拮抗物MDL的活性(其中R异构体的活性是S异构体的100倍以上)是以前知名的5-HT拮抗物酮色林的活性的150倍，其原因在于( R)-MDL能够高选择性地与5-HT受体相结合。MDL的拆分可在有机相中进行，选择性酯化反应的产物是( R , R)-酯,残留的为( S , S)-醇，反应过程如图21所示。 图21 脂肪酶拆分5-HT拮抗物MDL 手性药物中间体的拆分 β-阻断剂 β-阻断剂是一类重要的心血管药，临床上用于治疗高血压和心肌梗死类疾病。结构通式为：ArOCH2CH (OH)CH2NHR，有普萘洛尔(propranolol，俗名“心得安”) 、阿替洛尔(atenolol)和倍他洛尔(betaxolol)等二十多个品种。 该类药物的(S)-对映体活性显著高于(R)-对映体，如(S)-