《化学制药工艺学.doc

1、化学制药工业的特点。 ⑴朝阳工业；⑵制药工业的发展速度往往高于整个行业的平均水平；⑶以新药研究与开发为基础的工业；⑷化学制药工业是利润比较高、专利保护周密、竞争激烈的工业。 什么是化学制药工艺学？ 化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。它是培养从事化学合成药物研制、工艺研究及工业生产的专门人才的主干课程。 1、药物合成工艺路线设计的五种方法及特点。P15-34 ⑴类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用这种方法。 ⑵分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 ⑶追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先寻找药物合成的最后一个结合点，考虑它的前体是什么和用什么反应得到，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止。起始原料应该是方便易得、价格合理的化工原料或天然化合物，最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确立。 ⑷模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅文献，然后经过试验改进的设计概念从而得到药物合成工艺。 ⑸逐步综合法：对于较为复杂的基本骨架结构和多功能的药物，可用逐步综合法。 2、平顶型反应和尖顶型反应。P38 平顶型反应：工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。 尖顶型反应：反应条件要求苛刻，条件稍有变化就会使收率下降，往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。 工业生产倾向采用平顶型类型反应。 遇到尖顶型反应如何处理： 精密自动控制来实现。 3、直线方式和汇聚方式。P39 直线方式：一个由A、B、C、……J等单元组成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。 汇聚方式：先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。 汇聚方式的优点：⑴采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元，当把重量大约相等的两个单元接起来时，可获得良好的收率；⑵即使偶然损失一个批号的中间体，如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。 一锅合成。P46 在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步的反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应器中进行，称为“一勺烩”或“一锅合成”。 少了后续操作，提高效率。 举例：①抗癌药5-氟尿嘧啶（5-FU） 两步反应所用溶剂都是甲醇，并且都在碱性条件下进行，因此中间体不需分离，两步反应直接可以在同一反应釜中进行。 ②扑热息痛Paracetamol的合成 硝基还原和硝基乙酰化两步反应都可以在同一溶剂乙酸中进行，乙酰化反应同时有副产物乙酸生成，反应中间产物-对羟基苯胺极易被氧化，因此中间体不经过分离直接进行下一步反应不仅可以少去中间分离的操作，还有助于提高产品的收率。 什么叫小试工艺？ 对化学单元反应进行实验室水平的工艺研究，优化和选择最佳工艺条件，为生产车间划分生产岗位做准备。 化学反应的内因和外因。P49 内因：主要指反应物与反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性、各种原子和官能团之间的相互影响及理化性质等，是设计和药物合成工艺路线的理论依据。 外因：即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。 举例：N2 + H2 → NH3 分子数减少的反应，加压可使平衡右移。 化学合成药物工艺研究的7个主要课题（反应条件及影响因素）。 ⑴配料比 ⑵溶剂 ⑶温度和压力 ⑷催化剂 ⑸反应时间及其监控 ⑹后处理 ⑺产品的纯化和检验。 化学反应过程。P51 ⑴简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。 ①单分子反应：在基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速率与反应物浓度成正比，- dC / dt = kC 。如热分解反应（烷烃的裂解