RAS及抑制剂.ppt

第一节 肾素-血管紧张素系统（RAS）的组成及功能 RAS组成： 肾素 血管紧张素转化酶 (ACE) 血管紧张素原及血管紧张素 (Ang) 血管紧张素受体（AngⅡ受体：AT-R） 局部组织RAS ?激肽释放酶—激肽—前列腺素系统 肾素分泌及调节 肾内机制 腺苷释放 PG释放 肾内压力感受器 交感神经张力 体液因素：PG, DA, AVP, NE, AngⅡ 药物：袢利尿药、RAS抑制、利尿或扩管药、 抗交感药、NSAIDs 细胞内调节机制：cAMP 、Ca2+ 血管紧张素转化酶(ACE) 本质：含锌糖蛋白，分子量15万。 底物：血管紧张素Ⅰ、缓激肽，P物质、脑啡肽等。 遗传多态性 ：DD型、DI型、I I型。 影响因素：糖皮质激素、雄性激素、内皮素、ACEI，心肌梗塞、炎症等, 均可使ACE表达增加 。 AngⅡ生成的其它途径 chymase（糜酶）途径： 糜酶为特异性AngⅡ生成酶，30kD，在肥大细胞、内皮细胞、间质细胞中合成并贮存，分布于心间质区、血管周围区域等，是心血管局部AngⅡ的主要生成途径。 afamostat 敏感途径： 可被 afamostat 抑制的丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、组织蛋白酶G、血管舒缓素可能参与AngⅡ的生成。 血管紧张素受体亚型的特点 RAS的生理和病理生理作用 对心血管功能的影响 血压升高 心脏功能受影响小 肾脏：尿生成减少； AngⅡ抑制肾素分泌。 内源性纤溶系统 BK → tPA↑ ↑ ACE ↓ AngⅡ→ PAI-1↑ ACEI 的分类及药动学特点 药代动力学分类: (1)卡托普利类似药 (2)前体药(Prodrugs) (3)赖诺普利类似药 化学结构分类: (1)含巯基类 (2)含羧基类 (3)含次膦酸基类 药动学特点：⑴多为前药 ⑵多经肾排泄，部分双通道排泄 ⑶作用时间长于血浆半衰期 ACEI 的药理作用 减少AngⅡ生成： ①舒张血管，改善全身及心、肾、脑血流动力学；②减少醛固酮释放，减少水钠潴留；③抑制交感递质释放；④逆转心血管重构。 (2)保存BK的作用 (3)抗氧化与清除自由基作用 (4)其它：肾素释放增加，Ang(1-7)生成增加 　　 ACEI 的适应证 疗效肯定的适应证 ＊高血压 ＊CHF ＊心肌梗塞 ＊ LVH ＊糖尿病肾病 可能适应证 ＊心肌缺血 ＊动脉粥样硬化 ＊脑血管意外 ＊非糖尿病肾病 ACEI 的不良反应 与AngⅡ↓有关的反应： 低血压、高血钾、肾功能受损。 与BK有关的反应: 咳嗽、血管神经性水肿。 久用血锌降低或巯基引起 皮疹、味觉及嗅觉障碍，粒细胞减少、蛋白尿等。 应用禁忌： 肾动脉狭窄，严重梗阻性心肌病等禁用; 严重心衰、严重咳嗽、妊娠妇女等慎用。 ACEI与药物的相互作用 利尿药：常与排钾利尿药合用于高血压和CHF，明显增效。 β-受体阻滞剂：可合用。 钙拮抗剂：与DHPs合用有明显协同作用，用于严重高血压或顽固高血压效果良好。 地高辛：卡托普利影响地高辛的肾清除。 环加氧酶抑制剂：与强抑制剂合用疗效可降低。 常用ACEI特点 卡托普利 captopril 口服吸收受食物影响，起效快，近50% 原形肾排泄，其余多以二硫化物形式排 泄，肾功不良者排泄减慢。 应用：高血压、CHF、MI后左室功能不 全、糖尿病、预防MI再发等。 剂量：初始剂量CHF 6.25mg tid, 高血压 25mg bid, 日剂量不宜超过150mg。 依那普利 enalapril 前药, 起效慢, 长效, 强效, 肾功不良者清除减慢。依那普利拉静脉用于不能口服者。 赖诺普利 lisinopril 为依那普利拉的赖氨酸衍生物，原形由肾排泄。长效，缓效，强效。 苯那普利 benazepril 前药，快效，长效，部分与葡萄糖醛酸结合，主要经肾排泄，严重肾功不良者应减量。 福辛普利 fosinopril 为次膦酸基前药，长效，部分与葡萄糖醛酸结合，胆、肾双通道排泄。 ACEI的临床应用及进展 高血压 高血压病与RAS 降压机制及疗效 ACEI的降压特点: ①降压明显但不伴有反射性心率