酶抑制剂总结.ppt

Page ? * Page ? * * * * * * 酶抑制剂 酶 酶（enzyme）是机体内催化各种代谢反应的生物催化剂，是由组织活体细胞合成分泌并对特异性底物具有高效催化作用的天然蛋白质。 在目前已知的500多种药物作用靶标中，酶是最重要的一类，约占45%。 酶促反应理论： Km值 10-1~10-6mol Km 衡量复合物结合强度，酶反应的特征参数 Km值低，结合能强或亲和力大；Km值高，结合弱或亲和力小 酶抑制剂的定义 酶抑制剂是一种与酶结合的化合物，通过阻止E?S的形成或阻止E?S生成E?P来抑制酶的活性。 抑制常数Ki Koff/Kon [E][I]/[EI], Ki越小，抑制作用越强。 酶抑制剂的特征 结构上相似于该酶底物或反应中间体甚至产物 抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓度 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高选择性 分子特征：分子大小相似、电子分布相似 设计方法：代谢拮抗 酶抑制剂的类型 按抑制剂的类型分类 按照酶所催化反应的类型，可分为氧化还原酶抑制剂，转移酶抑制剂，水解酶抑制剂，裂解酶抑制剂，异构酶抑制剂和合成酶抑制剂六大类 按对疾病治疗作用分类 降血脂作用的酶抑制剂，抗血栓作用的酶抑制剂，抗肿瘤作用的酶抑制剂，HIV复制的酶抑制剂，抗炎症的酶抑制剂和其他酶抑制剂。 酶抑制剂的类型 按抑制剂的类型分类 可逆性抑制剂： 以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子力、疏水力与酶结合。 不可逆性抑制剂： 以共价键与酶结合。 酶抑制剂的类型 可逆性抑制剂 ?可逆性抑制剂 不可逆性抑制剂 ?不可逆性抑制剂 1.竞争性抑制剂 2.非竞争性抑制剂 3.反竞争性抑制剂 1.作用于活性位点的不可逆抑制剂 2.基于机制的酶失活剂 3.伪不可逆抑制剂 可逆性抑制剂 化学结构上多数与底物相似，与底物竞争酶上的活性部位，形成无活性的酶-抑制剂复合物（EI），减少了酶和底物的相互作用。 受抑制常数（解离常数）Ki与浓度的影响 1.竞争性抑制剂 可逆性抑制剂 底物和抑制剂可同时与酶结合，两者没有竞争作用。非竞争性抑制剂与酶-底物复合物结合，形成ESI，阻断复合物分解为产物。 2.非竞争性抑制剂 ?一般不结合在活性部位 ?仅改变酶促反应中最大反应速率的参数，Km不变 ?与底物浓度无关 可逆性抑制剂 反竞争性抑制剂或称混合型抑制剂，在酶必须先与底物作用形成复合物后再与其结合。 3.反竞争性抑制剂 ?同时改变酶促反应中的Km和最大反应速率 可逆性抑制剂 通常作为药物使用的可逆性酶抑制剂主要为竞争性酶抑制剂； 可逆性抑制剂用作药物时，作用时间较短，需定时不断地给药，才能维持临床效果； 可逆性抑制剂实例 别嘌呤醇是XO的自杀性底物，其与XO底物竞争性结合XO活性位点Mo·pt，它是黄嘌呤氧化酶的一种可逆竞争抑制剂。 可逆性抑制剂实例 1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 重要的限速反应 ?他汀类分子中3-羟基己内酯或开环部分与HMG-CoA的戊二酰类似，作为酶底物的类似物 可逆性抑制剂实例 2.5?-还原酶抑制剂 5α-还原酶是导致前列腺增生的重要因素，它能促进睾丸酮转化为二氢睾丸酮，从而导致前列腺增生。 依立雄胺 ?解离成负离子，替代烯醇负离子与酶活性中心结合 ?为甾体5α-还原酶Ⅱ型的高选择性和非竞争性抑制剂，可与5α-还原酶NADP形成三元复合物 不可逆性抑制剂 定义：具有反应性的官能团，可与酶上的功能基形成共价键，使酶的结构和功能发生不可逆转的变化而导致酶失去活性的一类酶抑制剂。 特点： 具有烷基化或酰化（磷酰化）的功能 与酶形成稳定的共价键，作用时间长 属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用 不可逆性抑制剂 分类： 作用于活性位点的不可逆抑制剂（亲和标记抑制剂） 基于机制的酶失活剂（酶的自杀性抑制剂） 伪不可逆抑制剂 不可逆性抑制剂 药物 抑制的酶 临床应用 色拉肼 多巴脱羧酶 帕金森病 新斯的明 乙酰胆碱酯酶 青光眼 青霉素类，头孢菌素类 转肽酶 抗生素 克拉维酸 β-内酰胺酶 辅助青霉素和头孢菌素 酶抑制剂的设计原理和方法 过渡态类似物可逆抑制剂 多底物类似物抑制剂 作用于活性位点的不可逆抑制剂 基于机理的酶失活剂 伪不可逆抑制剂 过渡态类似物可逆抑制剂 特异性的竞争性抑制剂 特点：具有底物过渡态的立体形状和电性特征。与酶作用不易为底物浓度增大所逆转，因此与经典的抑制剂比较作用更强、更持久。 设计原则： 选择合适的靶酶； 需确定所选择靶酶的反应机理和可能的过渡态结构； 测试该过渡态类似物的化学稳定性。 过渡态类似物可逆抑制剂 1.负碳离子样的过渡态类似物 烯醇离子 过渡态类似物可逆抑制剂 2.碳正离子样的过渡态类似物 异戊烯基二磷酸 碳正离子过渡态 二甲