药物化学第五章-抗肿瘤药.ppt

　　药物化学 DNA分子结构和特点  碱基互补配对原则 3.脂肪氮芥的稳定性 氮芥在pH 7以上的水溶液中不稳定，将水解而失活 水溶液pH为3~5时，上述反应难以发生 水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0 4.缺点及结构改造 （1）缺点 只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 毒性大（特别是对造血器官） 环磷酰胺-化学名和结构 环磷酰胺-稳定性 在pH 4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解，失去生物烷化作用 环磷酰胺-作用机理 具有选择性？ 在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物 肿瘤组织因缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化 经非酶促反应生成:丙烯醛+磷酰氮芥 具有较强的烷基化能力 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成一水合物、二水合物，进一步水解为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物-1与低聚物-2。 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定 可迅速完全转化为顺铂 临床上不会导致中毒危险 铂类配合物的构效关系 2.稳定性 亚硫酸钠水溶液中较不稳定，强碱中开环 作用机理 巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸 还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成 作用机制 放线菌素D与DNA结合能力较强，结合的方式可逆 抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成 结合的方式可能是 通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键 肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内 环状乙撑亚胺离子 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 醛磷酰胺互变异构 氯乙基移动到环上N 胸腺嘧啶脱氧核苷酸，辅酶5,10-次甲基四氢叶酸 戊糖的C1与嘧啶基的N1相连，戊糖的C1与嘌呤基的N9相连 放线菌素 500个激酶参与调节细胞增殖、存活、凋亡、代谢和分化等细胞活动，20多个用于肿瘤治疗的小分子激酶抑制剂 佛波酯是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。 分为小分子化学药物和生物技术药物 BCR是存在于B细胞膜表面的免疫球蛋白， PDGFR 血小板衍生生长因子受体C-kit的配体为干细胞生长因子 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 脂溶性蒽环配基 酸性酚羟基 碱性氨基 水溶性柔红糖胺 广谱的抗肿瘤药物 主要治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤 结构特点： 作用机制 主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用 　　–结构中的蒽醌嵌合到DNA中 每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 D环插到大沟部位 　　–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 A为正常DNA，B为多柔比星嵌入DNA中引起碱基对之间的距离增加 0.34nm 其他蒽醌类抗肿瘤抗生素 丝裂霉素C 米托蒽醌 佐柔比星 阿柔比星 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and Their Derivatives 简 介 从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分 　　–属于天然药物化学的内容 在天然药有效成分上进行结构修饰 　　–半合成一些衍生物 寻找疗效更好的药物 　近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分 一、喜树碱类（camptothecins）　 喜树碱 10-羟基喜树碱 喜树 作用靶点：DNA拓扑异构酶I抑制剂 从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。 有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿等。 10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道及肾脏毒性。 一、喜树碱类（camptothecins）　 喜树碱类药物的构效关系 二、长春碱类 为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱， 作用机制：与微管蛋白的生长末端有较高亲和力，与微管蛋白结合，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。 微管（Microtubule）是细胞内的丝状结构。它是中空管状的蛋白——微管蛋白。 长春花 长春碱（VLB）：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效； 长春新碱：将VLB的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，临床疗效超过VLB； 长春地辛：急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病显著疗效； 长春瑞