阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究.pdf

第 32卷第 12期 武 汉 工 程 大 学 学 报 V0J．32 NO．12 2010年 12月 J． Wuhan Inst． Tech． Dec． 2010 文章编号 ：1674—2869(2010)12—0010一O3 阿托伐他汀钙中问体的合成工艺研究 饶 历，刘凤嗣，官仕龙 ，周 楷 (武汉工程大学绿色化工过程省部共建教育部重点实验室， 湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验 室，湖北 武汉 430074) 摘 要 ：以异丁酰乙酸甲酯为原料经苯胺胺解得到 4一甲基 3一氧一N～苯戊酰胺 ，然后与苯 甲醛发生反应 ，得到 4一 甲基一3一氧一N一苯一2一(苯亚甲基)戊酰胺 ，再 以溴化噻唑为催化剂 ，与对氟苯 甲醛发生 Stetter反应 ，得到阿托伐 他汀钙的关键 中间体 4一(4一氟苯基)一2一(2一甲基丙酰基)4一氧代一N，二苯基丁酰胺．该方法操作简便 ，收率较 高，各主要化合物结构经核磁共振氢谱确证 ． 关键词 ：药物化学；化学合成 ；阿托伐他汀；HMG-CoA还原酶抑制剂 中图分类号：TQ463；R972 ．6 文献标识码 ：A doi：10．3969／j．issn．1674—2869．2010．12．003 催化剂，与对氟苯 甲醛发生 Stetter反应，制得 目 0 引 言 标化合物 1_4]．文献 [5]用氰基负离子代替噻唑衍 阿托伐他汀 (atorvastatin)是一种新型的 3一羟 生物 ，用哌啶代替 氨丙酸来合成 目标化合物 1， 基一3一甲基戊二酰辅酶 A(HMG—CoA)还原酶抑制 但没有报道具体收率．第一条路线虽然原料易得 ， 剂 ，具有能同时降低血清胆固醇和甘油三酯，降酯 但是乙醇钠要求无水操作 ，反应条件苛刻 ，而且在 作用高于其他 HMG-CoA还原酶抑制剂 ，副作用 发生傅克反应时会产生异构体，副产物很多． 小等优点 ]．国内调血脂药市场仍 以辛伐他汀为 针对上述问题 ，本文参考第二条合成路线 ，以 主 ，然而，阿托伐他汀因其适应症更广、耐受性和 异丁酰乙酸 甲酯为起始原料 ，先使之与苯胺反应 ， 安全性更 好 已经引起 国内各制 药企业 的广泛关 生成 4一甲基一3氧代一N一苯基戊酰胺 ，该反应参照文 注 ，学术界也对其生产工艺特别是重要 中间体 的 献E63的方法 ，不加乙二胺．然后与苯 甲醛反应合 合成展开 了多方面 的研究 ]．阿托伐他汀一般用 成 4一甲基一3氧一N一苯一2一(苯亚 甲基)戊酰胺 ，最后在 其钙盐 ，其钙盐的结构式如下： 三乙胺存在下，以噻唑鳓离子为催化剂 ，与对氟苯 甲醛缩合制得 目标化合物 ，各步反应收率高．合成 F 路线如下： o o PhCHO 一 4一(4一氟苯基)一2一(2一甲基丙酰基)一4一氧代-N，G一 二苯基丁酰胺 (1)是合成阿托伐他汀钙重要 的中 间体．文献报道 1的合成有两种方法 ：一种是用