药剂学第三章 药物制剂的稳定性PPT.ppt

水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速药物的分解。 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。 氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。 解决方法： 控制环境湿度 控制药物水分含量 采用防潮包装 加入吸湿剂 5.湿度和水分的影响 6.包装材料的影响 意义：包装材料长期与药物接触，影响大 种类： 玻璃、塑料、橡胶、金属等 特性：保护作用、相容性、安全性与功能性 指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法：选择适当包装材料 玻璃：理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的容器。缺点是释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。 包装材料的影响 塑料：聚氯乙烯PVC、聚苯乙烯PS、聚乙烯 PE、聚丙烯PP等一类高分子聚合物的总称。缺点是透气、透湿和吸着性。 1.改进药物剂型或生产工艺 (1)制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。 供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等 供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。 包衣工艺是解决片剂稳定性常规方法之一。 一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒，如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。 个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺，采用联合式压制包衣机制成包衣片. (三)药物制剂稳定化的其他方法 制成微囊、微球或包合物 隔离作用 微囊是利用天然的或合成的高分子材料（统称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为的药库型微型胶囊。通常粒径在1~250μm之间的称微囊，粒径在0.1~1μm之间的称亚微囊，粒径在10~100nm之间的称纳米囊。 药物制成微囊或微球能够提高药物的稳定性 可以掩盖药物的不良气味及口味 减少药物对胃的刺激 固化液态药物，以方便其使用 减少复方药物的配伍变化 应用最多的是通过微囊化方法形成缓控释制剂和靶向制剂 一些微囊还可以将活细胞或者生物活性物质包裹在内。 结构改造：制成难溶性盐、酯、酰胺类或高熔点衍生物，提高稳定性。水溶性越小，稳定性越好。 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。 青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。 2.制成稳定的衍生物 3.改善包装 易吸潮药物采用防潮包装 光敏感药物存放于棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸 易氧化药物采用小剂量包装或以单剂量熔封于充有惰性气体的容器中 装样实验：选择一个实验模型，将药用包装材料和药物相互接触或彼此接近地持续一定时间周期下进行影响因素试验(高温试验、湿度试验、强光照射试验)、加速试验以及长期试验，检验其结果，选择最优包装材料。 § 3. 药物与制剂的物理稳定性 药物及制剂的物理稳定性 药物的物理状态：无定形、多晶型、水合物和溶剂化物。 2011-2013年，FDA召回的药物中91个涉及物理稳定性问题。 片剂和缓释制剂溶出度问题。 80%注射剂涉及外观或结晶发生变化 药物的多晶型：粉粹、加热、熔融、冷却、湿法制粒 快速冷却或加入高分子材料、表面活性剂使药物保持亚稳定型 药物与辅料同时喷雾干燥以减缓向稳定性转变 药物的无定形：研磨、高温、高压、骤冷 加入微晶纤维素防止由无定形转变为晶型 物理稳定性变化 剂型 外观 所有剂型 气味 固体剂型 pH 溶液剂、混悬剂、乳剂、半固体制剂 黏度 溶液剂、混悬剂、乳剂、半固体制剂 水分含量 片剂、胶囊剂、散剂 崩解 片剂、胶囊剂、栓剂 溶出 片剂、胶囊剂、散剂 硬度 片剂、栓剂 铺展性 黏膜用药（软膏剂等） 脆碎度 片剂 粒径及分布 混悬剂、乳剂、气雾剂、脂质体等纳米粒 药物制剂常见的一些物理稳定性变化 § 4. 原料药物与制剂稳定性试验方法 稳定性试验的目的： 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据 通过试验，建立药品有效期。 一、稳定性研究设计的考察要素 样品的批次和规模 研究采用一定规模生产的供试品，片剂、胶囊剂应为1-2万片(粒)，大体积包装的制剂(注射剂)每批中试规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍，以代表规模生产条件下的产品质量。 药物制剂的处方、制备工艺应与生产规模一致。 影响因素试验采用1批供试品进行，加速试验和长期试验采用3批供试品进行。 包装及放置条件 放置条件充分考虑药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素 加速试