急性脑梗死溶栓治疗的安全性.docx

急性脑梗死溶栓治疗的安全性 缺血性脑梗死是中国目前最常导致残疾人和死亡的疾病之一。据统计，每年共有440万人死亡。在未来几十年里，它仍然是世界上的第二目的地。 1 血药浓度与血浆纤溶酶活性的关系 主要以链激酶 (streptokinase, SK) 和尿激酶 (urokinase, UK) 为代表, 其主要特点为溶栓速度慢, 开通概率低, 无纤维蛋白特异性, 导致血液循环中的纤维蛋白原广泛降解, 血浆纤溶酶活性整体性增高, 出现全身“纤溶状态”, 从而使患者血浆纤维蛋白原降低, 导致出血发生。 SK由β溶血链球菌产生, 具有很强的抗原性, 易导致发热反应和其他变态反应。血液中游离SK的半衰期可达80 min, 体内存留时间过长, 导致出血等不良反应。欧洲多中心进行的急性脑梗死的SK实验将实验对象随机分为静脉注射安慰剂组和1 h内静脉注射SK组, 结果SK组出现症状性脑出血及病死率明显高于安慰剂组 2 重组组织型纤溶酶原激活剂 第二代溶栓药物具有纤维蛋白选择活性, 主要代表为组织纤溶酶原激活物 (tissue type plasminogen activator, t-PA) , 是一种存在于血管内皮细胞和其他组织器官的丝氨酸蛋白酶, 是一种特异性纤溶酶原激活剂, 理论上不增加全身纤溶亢进, 较第一代溶栓药的出血转化风险低, 但体内半衰期短, 为3~5 min, 需短期内大量给药, 引起潜在颅内出血风险。 重组组织型纤溶酶原激活剂 (recombinant tissue type plasminogen activator, rt-PA) 是通过DNA重组技术在体外获得的t-PA, 其药理作用无改变。美国国立神经病与脑卒中研究院rt-PA脑卒中研究小组实验结果认为, 3 h内超早期静脉注射rt-PA可以改善脑卒中预后, 美国食品药品管理局已批准rt-PA在发病3 h内作为静脉溶栓药物 3 第二代溶栓药物 应用现代生物学技术包括基因工程和单克隆抗体技术对前两代溶栓药物进行改造, 在特异性、半衰期、溶栓效率, 给药途径等方面进行了改进, 代表药物包括替奈普酶、瑞替普酶、拉诺替普酶等。 3.1 单次给药剂量 替奈普酶是t-PA的多点突变变异体, 体内半衰期延长, 为18~22 min, 具有高纤维蛋白特异性, 无促凝血作用, 纤溶酶原下降少。可单次静脉推注使用, 简化了溶栓给药程序。替奈普酶是FDA批准生产上市的第六个纤溶剂, 已成功用于心肌梗死的溶栓治疗。与ASSENTⅡ期临床试验相比, 替奈普酶和rt-PA治疗心肌梗死, 颅内出血风险无显著差异, 非颅内出血显著降低 3.2 阿替普酶retept 其由德国Boehringer Mannheim公司开发, 利用基因定点突变克隆技术, 在大肠埃希菌中表达获得, 是阿替普酶的中间缺失突变体, 去除了与肝内灭活相关的部分结构, 具有半衰期长 (14~18min) 、纤溶作用强、不需因体质量计算剂量、可静脉注射、出血风险小等优点。瑞替普酶曾成功应用于脑梗死动脉溶栓治疗, 研究结果显示瑞替普酶组症状性脑出血率为12%, UK组为4.5%。瑞替普酶组病死率为24%, UK组病死率为27% 3.3 拉诺基普酶 其是一种缺失体和单点突变的rt-PA, 缺乏纤连蛋白的手指区域和表皮生长因子域 3.4 溶酶抑制剂治疗急性心肌梗死 其是t-PA的突变体, 半衰期为23min, 可单次静脉注射, 研究表明该药使心肌梗死患者冠状动脉再通率比阿替普酶更大, 临床上孟替普酶静脉注射治疗急性心肌梗死患者60 min再开通率达79.4%, 再通时间短, 且无致命出血并发症的危险, 能够显著地改善患者的心肌供血 3.5 t-pa变异体 该药由日本Yamanouchi公司开发, 是t-PA的变异体, 删除Kringle-1结构域基因, 并在Kringle-2结构域发生了点突变 4 栓药物的常见应用 天然来源的溶栓药物是来源的大自然的一组溶栓药物, 种类繁多, 如去氨普酶、蛇毒酶类、纳豆激酶 (nattokinase, NK) 等, 其中去氨普酶是当前研究的热点。 4.1 种普酶药 其最初是从吸血蝙蝠的唾液中提取的。研究认为这种新药可能比常规溶栓药物能延长患者生存时间3倍以上, 却不增加大脑损伤的危险, 去氨普酶具有高度纤维蛋白特异性, 溶栓时间窗可增宽至9 h 4.2 丝氨酸蛋白酶抑制剂 蛇毒纤溶酶原激活剂是从竹叶青蛇毒中分离得到的, 含有多种蛋白水解酶:一类是含金属的酶, 其底物专一性不强, 但不会被丝氨酸蛋白酶抑制;另一类是丝氨酸蛋白酶, 其底物专一性强, 只作用于体内特定的蛋白质底物 4.3 NK NK是一种枯草杆菌蛋白激酶, 是在纳豆发酵过程中由纳豆枯草杆菌产生的一种丝氨酸蛋白酶, 在人体中, NK可促进人体细