治疗乙肝(HBV)我们应该做些什么.pdf

治疗乙肝(HBV)我们应 该做些什么？ Stephen Locarnini教授 维多利亚传染病参考实验室， 世卫组织乙型肝炎区域参考实验室董事 维多利亚北墨尔本，3051 澳大利亚 演讲提纲 1. 乙肝病毒学 2. 当前治疗面临的挑战 3. 我们能否治疗乙肝？ 4. 未来展望及发展 根除 ? 相当于将病毒从地球上灭绝。例如：天花（ 接种） ? 相对于 治愈 ? 等同于感染宿主清除病毒。例如：丙型肝炎 （治疗） 对乙型肝炎：是的，它可以根除 可能治愈 乙型肝炎： 分子发病机制 ? 乙肝病毒通过前基因组RNA的逆转录反向复制其DNA基因组 ? 乙肝病毒不是一般的肝细胞病变 ? 建立持续性感染需要前核心蛋白/大三阳 ? 宿主的免疫反应（一般不足和/或适当的）造成慢性乙型肝炎的肝脏疾 病 ? 两个治疗方法： ? (1)直接抗病毒药物：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替 诺福韦 ? (2)免疫调节：干扰素α和胸腺肽 运用HBV的策略，以确保持久性 1.大三阳 s 可溶和分泌蛋白 s 耐受原[母婴传播]对于持续感染至关重要 s 可能的先天性和获得性免疫调节功能 s [挫伤宿主对感染病毒的肝细胞作出的免疫应答] s HBV复制的前核心蛋白调控水平 s 过量的空病毒颗粒（诱饵质粒：抗前S1蛋白） 2.乙肝表面抗原 s 22 nm的颗粒和长丝：过量生产（诱饵质粒：抗HBs蛋白） s S转移病毒体的抗-HBs中和（42nm型） 3. HBV cccDNA s 主要转录模板 s 拓扑异构体物种 s 变量半衰期 s 抵抗式核苷类似物治疗 2. 当前治疗面临的挑战 ? 如果使用低耐药基因屏障NAs，耐药性是一个严 重问题 ? 长期的NAs治疗（ 3年）影响患者的依从性, 通常对HBsAg水平影响不大 ? PEG-IFN拥有剧毒 [发展的RGT规则] 措施 目标 试剂 HBV life cycle HBV Pol TAF Viral entry Myrcludex-B cccDNA Zinc finger nucleases cccDNA conversion inhibitors mRNA transcription/ stability Zinc finger proteins Epigenetic silencers RNA silencing -Antisense OGNs -Ribozymes -RNAi Viral assembly HAPs Phenylpropenamides HBV antigen secretion REP 9AC’ Small molecule inhibitors of HBsAg secretion e.g. glucovirs e.g. triazolo-pyrimidines Immuno-therapeutic PegIFN-λ1a (IL29) Cytokines rIL-7 rIL-21 TLR agonists TLR7 (GS-9620) Therapeutic vaccines Adeno-virus approaches (TG1050) Tarmogen (GI-13020) Blocking T cell inhibitory receptors Anti-PD-1 moAB (BMS936558) Anti-PD-L1 moAb (BMS936559) Intrahepatic blocking of suppressive cytokines / regulatory T cells TGF-β inhibitors T reg depletion (e.g. α-CD25, daclizumab) 新的治疗方法：未来发展 CCC DNA HBV RNA transcripts DNA repair MINICHROMOSOME Attachment and Penetration uncoating core proteins envelope proteins S, M, L Golgi complex Release HBV polymerase protein pregenomic RNA Nucleus nucleus transport to cell O- 5 ’ Cap (A)n 3 ’ Tr